临床研究基本概念：随机对照试验（六）

说明：
1. 部分参考Elsevier/The Lancet出版的The Lancet Handbook of Essential Concepts in Clinical Research

随机试验中的盲法：盲法的对象及作用

一、摘要

1. 盲法代表了一段跨越两个世纪的辉煌历史。虽然全世界大多数研究者都理解盲法的概念，但在这些一般性的理解当中还存在一些混淆。
2. 对不同的人来讲，单盲、双盲、三盲这三个词语代表着不同的含义。很多研究者还把盲法误认为就是分配隐藏。这种混淆表明了对这两个概念均存在误解。
3. 盲法是指让受试者、研究者(通常是医务工作者)、评估者(疗效考核者)不清楚谁接受了何种治疗，这样他们不会受影响。
4. 盲法可以减少对结局事件的差异性评估(信息偏倚)，同时还可以提高受试者的依从性，留住他们，减少其他支持或治疗的偏倚性差异(有时被称为共同干预)。
5. 很多研究者和读者天真地认为，只要一个随机对照临床试验是双盲的，那么它的质量就很高，就好像双盲是随机对照临床试验的一个必要条件。
6. 虽然应用双盲(研究者、受试者和疗效考核者均被盲）是一种较强的设计，没有应用双盲的临床试验不能想当然地就被认为是较差的试验。
7. 与其简单地写上双盲这样一个词，倒不如仔细的说明谁不知道分组，怎样使之实现。
8. 除了在评估死亡这种客观的结局事件之外，当研究设计中至少疗效考核者被盲时，其结果就较可信。
9. 如果研究者能正确地报道他们如何使用盲法，读者就可以进行评价
10. 然而很多文章没有进行正确的报道。如果一篇文章写其应用了盲法却没有任何相关的说明，那么读者仍应以怀疑的眼光来评价盲法对偏倚的减少作用。

二、前言

盲法(blinding)在临床试验中的应用已跨越了两三个世纪。多数研究者理解盲法的概念，但在这一般性的理解当中还有一些混淆。

对不同的人来讲，单盲、双盲、三盲这三个词语代表着不同的含义。很多研究者将盲法误认为就是分配隐藏(allocation concealment)。这种混淆表明了对这两个概念均存在误解。

这两者在概念上和实际操作上都不相同：

1. 盲法防止确认偏倚(ascertainment bias)，确保分配治疗之后的分组序列隐藏。
2. 分配隐藏可以避免选择偏倚，在分配治疗之前隐藏分配的顺序。
3. 有些试验中，盲法是不可能实现的，但是分配隐藏却总是可以实现的。

盲法是随机对照临床试验的一个重要而独特的方面。盲法是指让受试者、研究者(通常是医务工作者)、评估者(疗效考核者）/assessors (those collecting outcome data)不清楚谁接受了治疗，这样他们不会受其影响。盲法可以在临床试验的多个阶段控制偏倚，尽管其意义(relevance)视试验具体情况有所不同。

三、盲法的潜在作用

（一）对受试者设盲

1. 如果患者知道自己的治疗组别，可能会影响他们对治疗的反应。
   • 如果患者知道他们被分配接受一种新的治疗方法，他们可能有着更好的期待，或者是有更多顾虑。
   • 而那些被分配接受标准治疗的患者，可能会觉得失去了接受新治疗的机会，或者因为接受的是标准治疗方法而放松了自己。
   • 虽然有证据表明，新的治疗方法可能优于、也可能差于标准治疗方法，但受试者通常假定新的治疗方法会优于标准治疗方法：新的意味着是更好的。
2. 患者一旦知道了接受何种治疗，而且对这种治疗有一定的想法，心理上和行为上的反应都会发生改变。
3. 对治疗分配的知晓也会影响依从性和参与者的去留(panel 1)。

（二）对研究者设盲

1. 研究者指一个较广泛的团队，包括但不限于试验设计者，还将包括受试者入组者(participant enrollers)、随机化执行者、医务工作者、干预咨询者、数据收集者。
2. 特别应被盲的研究者，包括医务工作者(例如主治医师和护士)及试验干预的咨询者(例如进行健康行为指导的人)，他们在整个试验中与受试者接触。
   • 如果研究者不被盲，他们对某一干预支持或反对的态度会直接影响受试者。他们的倾向性可以表现在：
     • 辅助治疗或护理(共同干预措施)的差异性使用上
     • 从试验中剔除受试者的标准不同
     • 对治疗剂量的差异性调整
     • 当研究者知道了干预分组后，可能会鼓励患者继续或退出试验。

（三）对评估者设盲

1. 盲法更重要的一点是可以减少对结局事件的差异性评估，常被称为信息偏倚(information bias)或确认偏倚。
   • 例如，如果疗效考核者(outcome assessors)知道干预分组且认为新的治疗方法优于传统治疗方法，他们可能会对该干预组记录更多的治疗反应。
   • 在一项安慰剂对照的关于系统性硬化的研究中，未被盲的神经科评估医师较被盲者明显给予干预组更好的评价。
2. 主观性的结局事件(如疼痛分数等)很容易受到影响出现偏倚。
3. 一些看似客观的结局事件也可受主观因素影响，如输卵管炎。
4. 一般来说，结局事件越是不主观，盲法用于减少观察偏倚 (observer bias)的作用就越少，因为客观结局事件(硬终点)/objective (hard) outcomes发生偏倚的可能性很小。如，对干预措施的认识很少能影响对死亡这种 硬终点的评估。

（四）成功盲法的潜在益处：panel 1

被盲者	作用
受试者	对干预措施心理上或生理上的反应差异减少
	更易遵守试验方案
	减少寻求其他治疗措施
	不容易失访，易得到终点事件资料
研究者	不会把其倾向性意见传递给受试者
	不会区别给予其他治疗
	不会区别调整治疗剂量
	不会区别剔除受试者
	不会区别鼓励患者继续试验或劝其退出试验
评估者	不会影响他们对结果的评估，特别是那些主观结局事件

四、盲法的解释

（一）非盲法(开放或开放标记）/Non-blinded (open or open label)与盲法

1. 非盲法(开放或开放标记）是指在整个试验中，参与研究的所有人都知道什么患者接受什么治疗。
2. 盲法是指受试者和(或)研究者和(或)疗效考核者(assessors)对受试者的治疗分配不知情。

（二）单盲(single blind)

1. 单盲通常是指这三方中的一方(多数是受试者）对试验的干预分组不知情。
2. 一个单盲的临床试验有时候也指疗效考核者对试验分组不知情，而受试者和研究者知道谁接受干预。

（三）双盲(double-blind)

1. 在一项双盲临床试验中受试者、研究者、疗效考核者在整个试验过程中均对试验分组不知情。
2. 既然有三方均不知情，双盲这个词容易让人误解。然而在医学研究中，研究者通常就是疗效考核者，在这种情况下，双盲就很准确地描述了两方被盲。

（四）三盲(triple blinding)和四盲(quadruple blind)

1. 三盲是指在双盲的基础上，数据分析也采用了盲法原则。

2. 然而有些研究者将以下情况称为三盲，即当有不同的人担当研究者和疗效考核者且连同受试者一起被盲时。

3. 研究者很少应用四盲(quadruple blind)这个词，如果使用，是指受试者、研究者、评估者和数据分析者均被盲。

4. 因此，五盲(quintuple blind)想必是指治疗分组表丢失，没有任何人知道任何事。

   在本章节中，当我们使用双盲或其衍生词汇时，是指使受试者、研 究者、评估者对治疗分组不知情的各个步骤。我们呼吁研究者在报道随机对照临床试验时，仔细阐述他们采用了何种步骤，对谁采用了盲法。

五、安慰剂和盲法

1. 干预措施(治疗)有时对结局事件没有作用。当在一个设计良好的随机对照临床试验中应用一个实际无效的干预时，有时会对受试者的态度产生积极的效果，从而影响治疗效果。研究者把这种现象称为安慰剂效应(placebo effect)。
2. 安慰剂是指研究者在临床试验中给予对照组一个无活性作用的制剂。在对照组中使用安慰剂可以平衡治疗组中的安慰剂效应，从而可以纯粹的评价治疗作用。
3. 安慰剂除了可能影响受试者的心理外，并没有其他任何作用。一个活性的安慰剂(active placeb)是指可以产生类似于干预措施产生症状或副作用(如口干、出汗)的那些安慰剂，避免因为这些症状而使治疗分组被识别。
4. 在缺乏有效治疗措施时，多数研究者认为，评估一项新的治疗方法的疗效应尽可能在对照组中应用安慰剂。事实上，应用盲法时常常需要使用安慰剂。
5. 然而当存在已被证实的标准有效的治疗方法时，对照组常被给予这种标准治疗，与新的治疗方法进行比较。
   • 此时研究者比较的是两种治疗方法而不存在安慰剂组。
   • 但即便在这种情况下，为了实现盲法，研究者常使用一种双模拟（double-dummy)方法，即用两种安慰剂。如，比较两种药物，一种是红色胶囊，一种是蓝色胶囊，研究者会另外准备两种红色和蓝色的安慰 剂胶囊。这样两组均会服用一红、一蓝两种胶囊，一个活性，一个无活性。

六、盲法是否可以防止偏倚

1. 一些研究者、读者、编辑过分强调盲法在防止偏倚中的作用。
   • 有些人甚至认为只有使用双盲的随机对照临床试验才是高质量的(认为双盲是随机对照临床试验的必要条件)。
   • 事实上科学研究远比此复杂。一项随机对照试验即便没有应用盲法，方法上也可以是完全正确的；相反，虽然应用了双盲，方法学上也可能不正确。
2. Lasagna很早就阐述了这一概念:“我们应用更批判性的眼光来看待安慰剂。因为安慰剂和双盲已成为我们意识和文献所迷恋的对象。过度强调安慰剂和盲法的重要性(Respectability)、客观性(Infallibility)和科学性(Scientific Savoir-faire)其实是不必要的。”
3. 虽然双盲原则上意味着科学性较强的试验设计，但它不是试验总体质量的主要指标。而且许多研究也无法采用双盲。这些研究应该从总体价值上进行评价，而不是仅看是否采用了无法施行的双盲原则。
4. 然而，这并不是说盲法不重要。盲法可以减少偏倚的发生，证据也证实了这种作用。
5. 研究调查表明，总体上，在减少偏倚上盲法没有分配隐藏来得重要。

七、描述盲法时应注意的问题

（一）如何在文章中正确报道盲法

1. 一般而言，当研究者报道他们在试验中应用了盲法，读者会设想他们避免了偏倚。经典的论据也支持这种推断。
2. CONSORT指南建议，研究者不能仅仅报道他们应用了单盲、双盲或三盲，而是应该尽可能地说明他们使用什么方式，对谁采用了盲法。
3. 如果研究者报道他们对受试者、调查者、评估者应用了盲法，他们同时还应提供盲法实施的具体信息(如胶囊、药片、薄膜/film等包装的情况)、治疗特征的一致性(药品的外观、口感、给药方式)，以及安排分配表(如，试验过程中这个分配表放在何处，何时为分析数据揭盲，在哪些情况下可为某个病例破盲)。这些信息可能支持也可能不支持双盲的说法(panel 2)。
4. 如果研究者正确报道盲法的实施细节，读者可以进行判断。不幸的是，多数文章没有相关报道。如果研究者陈述做了一项应用了盲法的研究，却没有相应的详细说明，这时读者应抱以批判的眼光来审视其减少偏倚的作用。例如，有一项关于预防性应用抗生素的临床试验声明使用了盲法，但方法学部分的报道显示并没有盲法具体的实施步骤。
5. 理想状况下，研究者也应该提及盲法是否成功实现。研究者可以通过调查受试者、医务工作者或疗效考核者对干预分组的认识来评估盲法是否成功 (panel 3)。
6. 原则上来说，这些人对干预分组的猜测应该不优于机遇。而现实情况下，盲法可能非常成功，但受试者、医务工作者、疗效考核者却可能因为一些细小的信息猜到分组情况。
7. 不同程度的副作用暗示着其接受的是干预治疗。虽然尽力实行双盲，但某些干预带有非常易辨认的副作用，如果副作用发生了，受试者和研究者就会得知其接受了真正的治疗。
8. 比副作用暗示作用更强的是临床终点。研究者喜欢看到临床疗效。如果看到治疗效果，研究者和受试者通常会推断有疗效的患者接受的是有效的(新的)而不是对照组(标准疗法）。如果新的治疗确实更有效，那么他们推测出正确分组的机会就会高于机会性猜中的比例。试验最后对盲法效果的测试实际上可能是对疗效或副作用的测试。
9. panel 2：有关盲法的描述
   • “在重症监护病房中，患者、护士、研究者或其他任何医护人员均不知道治疗分组。所有的统计分析也是在盲法的情况下进行的。随机化权威(Randomisation authorities)来视察并报告任何可疑的打破盲法的步骤。没有发现相关的记录……新药及安慰剂(只有vehicle没有活性药物)装入相同的注射器或袋子中经微泵或容器注入(syringe pump infusion or for volumetric pump infusion)。”
   • “……以一种双盲、安慰剂对照的方式……患者和医生都无法区分安慰剂和西布曲明胶囊。安慰剂或西布曲明胶囊要求整颗吞服，因此口感相同……对试验结果的分析是在随机化分析代码公布之前进行的。”
   • “这是一项双盲研究，受试妇女及研究人员，包括家庭健康中心的工作人员，均不知道何组使用了nonoxynol 9 film。薄膜(film)在外形、包装、标记上均相同。”
   • “新药doxycycline和安慰剂均为胶囊包装，外形一致……随机化分组号码保存在美国(研究是在肯尼亚进行的)。因此，所有的管理和评估是在不知道治疗分组的情况下进行的，研究者和受试者对试验结果均不知情。在数据收集结束后分组代码才被公布。”
10. panel 3：评估盲法是否成功
    • 我们对126名员工进行了调査，询问他们哪个薄膜是安慰剂。
      • 18%的人认为是A薄膜(安慰剂)
      • 13%的人认为B薄膜(nonoxynol 9)是安慰剂
      • 69%的人表示不知道哪个是安慰剂
    • 在68个健康教育者中(最可能反应受试者观点的人员)
      • 13%认为B是安慰剂
      • 71%的人不知道哪个是

（二）盲法调查的有用性

1. 此外，参与者可能不愿意如实回答问卷，因为他们不想暴露已知道分组的事实，换句话说，如果他们破解了分组，他们可能会给出相反的回答来掩盖已知道分组的事实。
2. 这些情况带来的困难，加上副作用、疗效等带来的解释上的困难，让我们质疑在某些情况下对盲法调查的有用性。
3. 研究者需认真考虑盲法调查的有用性，但如果他们进行了此项调查，应该对评估的结果进行如实报道。
4. 最起码要报告盲法实施失败的环节，例如安慰剂与治疗药物不一致。
5. 已发表的文章很少报道盲法的评估，但如果提供相关信息，读者应仔细审视。

（三）无法实行双盲的研究

1. 在某些研究中，双盲是很难实行的。
   • 关于手术的临床试验无法实行双盲。
   • 比较的是从耳朵取血或从拇指取血疼痛程度的差别。
2. 如果研究者没有将他们的研究描述成双盲，在科学性上仍然可以是很强的。
3. 除了试验的其他方法学部分以外，读者应对缺少盲法可能带来多少偏倚进行评价。弄清在该试验中对谁使用了盲法，可能会有什么益处(panel 1)。
   • 事实上，对疗效考核者实施盲法常常是可行的，也是推荐的，哪怕是在开放的临床试验中。
   • 治疗前和治疗后的损伤可通过影像学方法记录，然后由一个和试验无关的人员进行评估。
   • 由对治疗分组不知情的人员来评判结局变量是较可信的。
   • 但这一推荐不是绝对的。有些硬终点，如死亡，很少可能发生确认偏倚。换句话说，对疗效考核者实行盲法对硬终点的评估基本没有作用。

八、结论

1. 盲法包含了一段跨越两个多世纪的历史。多数研究者了解盲法的定义，但在一般的理解上仍存在着混淆。
2. 在临床试验中，研究者必须清楚描述对谁使用或没有使用盲法，而不是简单的标榜单盲、双盲、三盲。
3. 读者在阅读和评价临床试验报告时要注意这些说明。