临床研究基本概念：观察性研究（五）

说明：
1. 部分参考Elsevier/The Lancet出版的The Lancet Handbook of Essential Concepts in Clinical Research

与什么做比较？病例对照研究中对照的选择

一、摘要

1. 设置对照（比较）组是研究的一个有力工具。
2. 在病例对照研究中，设立对照可以估计目标人群中的基础暴露频率。
3. 对照可来自于已知或是未知的人群。
4. 已知人群是在一段时间内的一个明确群体，如一艘游艇上的乘客。当研究人群已知时，可以从这个人群中抽取一个样本作为对照。如果没有这个人群的花名册，随机电话号码拨号法可用于样本抽取。
5. 不过有时候这个研究人群是未知的，例如被送到急诊室的机动车事故受伤者，其中有的人可能是从很远的地方送过来的。此时，医院对照，邻居对照，朋友、伙伴或者亲戚对照都可应用。
6. 一般来讲，一个选择得很好的对照组比两个或更多对照还要好。
7. 如果病例较少，可以增加对照数以发现两组间的重要差别。
8. 尽管没有绝对理想的对照组，读者还是要仔细想想对照的代表性如何。对照选择不好， 不仅仅会带来错误结果和结论，还可能给医学带来害处。

二、对照的目的

1. 病例对照研究中的对照可以提示无目标疾病人群中的基础暴露率(background frequency of an exposure)

2. 对照未必是健康人，有时候选取一些患有其他疾病的病人作为对照更为合理。只有健康者作为对照可能会得到不正确的结果(偏倚)。当然，和健康者一样，病人也可能会有不同的情况出现。

3. 非常关键的一点就是：病例对照研究中的对照必须代表那些可能会出现所研究疾病的人群。换而言之，如果暴露和疾病是无关的，那么对照应该和病例具有同等的暴露风险。

   病例对照研究中对照的特点
   未出现所研究之结局
   能代表可能出现所研究结局的人群
   选择时应独立于所研究的暴露因素

4. 如果病例中暴露因素的频率比对照更高，这就是正性的联系(例如宫颈癌患者具有多性伴的情况比没有宫颈癌的对照人群更为常见)。

5. 如果病例中暴露因素的频率比对照更低，这就是所谓的保护性联系(例如卵巢癌患者服用口服避孕药的情况比没有卵巢癌的对照更为少见)。

6. 对照的选择是极富挑战性的，以子宫内膜异位症的研究为例。因为子宫内膜异位症需要手术来确诊，研究者常常会选择曾经进行腹腔镜或者剖腹术发现没有该症的女性作为对照。但是，有手术史的女性通常并不能代表所有可能会出现子宫内膜异位症的妇女，因为手术并非是随机事件。

三、去哪里寻找对照

研究者(或者是读者)需要确定病例和对照是从哪个人群里面来的。

1. 已知人群(A known group)是在一段时间内的一个明确群体。
   • 可以是加勒比海一周巡游游轮上的乘客和乘务人员。
   • 也可以是十年间在瑞典生活的所有人员。
   • 病例是这个人群中出现所研究疾病的人，而对照是这个人群中未出现这个疾病的人。
   • 因而，病例对照研究可以看作是出现在一个大型队列研究中的一部分。
     • 所谓的巢式病例对照研究(nested case-controlstudies) 就是一个很好的例子。
   • 这种情况下主要的任务就是寻找该人群中的病例。在明确的人群中选取对照相对较易。
2. 通常，病例的来源人群是未知的(unknown)。
   • 例如，医院急诊室中机动车事故的伤员，要确定其人群来源就是一个挑战。
     • 有的伤员也许就是附近的居民。
     • 有的也许是途经附近高速公路的过客。
     • 还有的可能是用直升飞机从乡间运来的。
   • 这时候，病例的选择是在确定来源人群之前的。病例选择是该研究中的最简单部分，而确定应该从什么人群里去选择对照是研究中富有挑战性的一部分。
   • 病例和对照应该是具有相同的人群来源的。
   • 一个解决方法是把病例和对照都限制在该市中。

（一）对照来自已知人群/人群对照(Population controls)

1. 如有可能，可以从未患所研究疾病的人群之中随机选取对照。
   • 调查游轮上食源性疾病的暴发通常就可以采用病例对照研究。
   • 病例就是那些出现肠胃炎的病人。
   • 对照则是船上的其他人。
   • 该研究试图寻找是否病例组比对照组具有更高的特定食物暴露率。而且，没有吃过那种食物的人应该不会出现症状。
   • 在游轮上可以在那些未出现症状的人里面进行概率抽样(probability sampling)。
   • 这样的话，对照组就可能是船上未患上肠胃炎的所有人的一个 随机样本(random sample)。
2. 人群对照(Population controls)优缺点并存
   • 随机样本可以提供具有代表性的对照，从研究结果来推断人群情况也是合理的。
   • 但另外一方面，当人群中并非所有病例都能被确认时，或者有相当一部分潜在对照不能找到时(比如去度假了)，人群对照就不是那么合适。
   • 另外，人群对照在研究的参与度上也不及医院这一类的健康机构。
3. 如果没有人群的花名册，随机电话号码拨号法(random-digit dialling of telephone number)也可实现对潜在对照的抽样。

   • 可以从电话局处获得不完全号码(如8位数)的随机样本。

   • 缺失的2位数用随机数字填上然后拨号。

   • 这种方法也是优缺点并存。

     • 它可以尽可能均等地对居民电话号码进行抽样，而基本上不会纳入商业经营性电话号码。
     • 这种方法也能囊括一些新号码或者黄页上尚未列入的号码。
     • 表面上看它是对电话号码进行随机抽样，但其目的却是对潜在对照进行随机抽样。
     • 但并非所有人都有电话。没有电话的人可能属于社会经济地位较低的阶层。
     • 另一方面，有的人可能拥有不止一个电话号码(如同时有家庭电话和手机)，这些人可能属于社会经济地位较高的阶层。这些人有更多的机会被联系上。
     • 还有一些电话号码可能同时会有几个潜在对照在使用。
     • 不太愿意进行电话访谈的人和非常愿意的人也是不一样的。例如，年轻女性就不如其他人那么喜欢接受这种随机电话访谈。

   • 尽管这些小问题可能会导致偏倚，但是用这种方法来选择的对照基本上还是能代表目标人群的。

     

（二）对照来自未知人群

邻居对照(Neighbourhood controls)

1. 邻居对照通常是采用一种特殊的模式从病例所在街区中抽取的。对照的选择必须是始终独立于暴露因素之外的。为了避免选择偏倚，访问者按照预先确定的模式去探访一个个家庭。一 般有两种途径来选择对照所在的家庭：
   • 人口登记资料(population register)
     • 可以通过所谓的交叉参考(cross-reference)目录/十字交叉或反向街道(crisscross or reverse-street)目录来获得家庭住址和相应的电话号码。
   • 挨家挨户调查(door-to-door canvassing)
2. 有一个关于口服避孕药和肝细胞腺瘤之间关系的病例对照研究采用了挨家挨户调查来选择对照。研究者访问病例家庭的每一个人，然后试图从每一个病例所在街道去选择3个对照。另一个在农村里的病例对照研究则首先从地图上标定每一个对照的邻居，然后访问者从病例的家庭开始放射状环形往外探访其邻居，直到配对选到一个合适的对照为止。
3. 邻居对照的优点：不需要一个完整的花名册，同时也可以把很多混杂因素考虑在内(如社会经济地位、天气等)。
4. 邻居对照的缺点：
   • 去探访调查邻居的经费也是非常昂贵的。
   • 以家庭为单位进行抽样也存在和随机电话号码拨号法一样的问题。
   • 另外，调査中的无应答是一个很大的挑战。有一份报道称平均要接触9个家庭才能得到一个对照，而我们的经验告诉大家这个比例可以高达150/1。
   • 不仅在城市里面会碰到这样那样的挑战，在农村地区也许麻烦更多。我们曾经参与的一个病例对照研究中，访问者不但要对付德国牧羊犬和带倒刺的铁丝篱笆，甚至还有被当地过度警觉的警察带走的经历。

医院对照(Hospital controls)

1. 病例对照研究广泛采用了医院对照的方法，当然这种对照也引来非常多的批评。
2. 医院对照有好几个突出的优点：
   • 方便
   • 选取和访问对照耗资不多
   • 获得的信息质量和病例相似
   • 对照参与度高
   • 对照和病例有类似的健康服务要求
3. 医院对照的缺点也很突出：
   • 利用医院的病人作为对照是假定他们能代表所研究疾病的来源人群的基础暴露率，这意味着导致该病人入院的疾病与所研究的暴露因素无关。可以通过排除那些入院诊断可能与所研究暴露因素有关的病人来解决这个问题。
     • 例如有一个研究避孕和系统性红斑狼疮的病例对照研究是基于医院对照的，研究者就未将妇产科的住院病人纳入对照组。这么做是因为考虑到到三级医院住院就医的妇女的妇产科病史和大多数社区妇女都不一样。
   • 一个医院里面不同疾病的病人可能会有不同的人群来源。
   • 对照的选择应该和所研究疾病的人群来源相同。
4. 住院率的差异也会引起偏倚。例如，同样是输卵管炎，医生往往会更经常地将有宫内避孕器的妇女收治入院，这样就会夸大了输卵管炎和宫内避孕器之间的联系(OR)。
5. 有些研究提示医院对照也许并不能代表人群危险因素的情况。
   • 医院对照与人群对照相比，更接近病例的情况，这样就会使得OR朝1的方向偏倚。
   • 还有人发现，医院对照和人群对照在体重、吸烟习惯和疾病负担上都不一样。

朋友对照/伙伴对照(Friend or associate controls)

1. 有时候病例的朋友或者是工作同事也可作为对照。
2. 这种做法的好处是可以有一个和病例在很多重要方面(如社会经济地位和教育等)都相似的对照组。
3. 但是，通过询问病例来寻找潜在对照严重违背了随机化的原则。病例也许和他提供的潜在对照更合得来或者更常在一起，这样对照的代表性就有问题了。
4. 不过另一方面，有人认为对于研究在地下人群中一些不被大众社会所接受的行为(如毒品滥用）时，朋友对照更为方便，而且较少有选择偏倚。
5. 有一项研究即要求毒品滥用者提供两个朋友：一个有毒品滥用的朋友(增加1个新病例）和一个从未使用毒品的朋友（对照)。利用这个朋友的关系链或者滚雪球的方法收集了来自于同一人群的病例和对照。

亲属对照(Relative controls)

1. 亲属和病例有很多相似之处。如果遗传基因可能是混杂因素，亲属对照可以用以校正之
2. 很多其他暴露因素在亲属之间也很相似，如兄弟姐妹间的饮食习惯、环境因素、生活方式和社会经济地位都大体相同。例如，当兄弟姐妹作为对照的时候，家庭大小这个因素的潜在作用就不能检测了。
3. 一些研究者总结认为只要特定暴露的风险(exposure-specific risks)不随着时间而变化，亲属对照就不会影响研究结果。

四、设置几个对照组

1. 有人主张使用两个独立的对照：如果两组结果是一致的，则其结果更为可信。
2. 例如，有个关于雌激素治疗和子宫内膜癌关系的病例对照研究同时使用了医院和社区对照。但其两个对照的结果差异很大，出现这种情况，该研究就难以得出一个明确的结论。
3. 设置几个对照还会增加研究开支，耗时耗力。
4. 通常情况下，我们建议尽可能选择一个最佳的对照组。

五、每个病例设置几个对照组

1. 读者有时会很诧异地发现有的病例对照研究中病例数和对照数相差悬殊。
2. 临床医生通常会觉得病例数和对照数应该是相同的。这种不一致往往提示研究者希望增加可能存在的差异检出率(differences of importance)。
3. 在非配对的病例对照研究中，如果搜集一个病例和一个对照的耗费差不多的话，病例和对照的数目大致相似是最有效的。
4. 但有时候，病例数目较少而且难以增加(例如5年间洛杉矶年轻女性患有肝癌的病例只有11例)，选取同等小数目的对照则难以检出其联系。增加对照数使得对照和病例数目之比达4/1就增加了研究的检验效力(power)。但是这个提升并非线性的。对照和病例之比超过了4/1以后，再增加对照数目检验效力几乎不会增加。
5. 增加对照和病例之比会改变可信区间(confidence intervals)(结果的精确性)，但不能减少偏倚。

六、如何评价对照

1. 病例对照研究结果的可信度有赖于选择合适的对照。
2. 对照应该能代表人群中的基础暴露率。因此，除了没有罹患所研究的疾病，对照在其他各主要方面都应该和病例相似。
3. 选择对照应该独立于所研究的暴露因素。
4. 当潜在对照所在的研究人群是已知时，最好是选择其全体作为对照，如果不可行，则选择随机样本。如这个人群是未知的，选择对照就比较困难了。一般情况下，我们选择时间上和空间上与病例接近的非病例作为对照。
5. 通常选择一个好的对照组。如果不太确信设置该对照组是否合适，有时可以设置第二个对照组。
6. 如果病例数目太少，对照病例之比可以高达4/1，以此来增加研究的检出效力。不过这种方法并不能提高其真实性。
7. 不合适的对照不但会导致错误的研究结论，还对医学认识的发展有潜在危害。读者在研读病例对照研究报告时需要认真看看该研究中对照的特点。研究报告结果的判读还掌握在读者手中。