多发性骨髓瘤患者发生坏死性软组织感染：2例罕见报道

说明：
1. 翻译自Sultan S, Morawa E, Niesvizky R,et al. Necrotizing Soft Tissue Infection in Two Patients with Multiple Myeloma.Surg Infect (Larchmt),2011,12(5):391-5.

一、摘要

（一）背景

1. 坏死性软组织感染（Necrotizing soft tissue infection,NSTI）的发病率和死亡率都非常高，特别是在免疫功能低下的患者(immunocompromised patients)中

   例如多发性骨髓瘤患者

2. 早期诊断和治疗至关重要，但在症状不典型和机体防御功能受损的患者中，诊断和治疗尤为复杂和困难。

（二）结果

1. 多发性骨髓瘤患者中坏死性软组织感染很罕见。
2. 然而，当它们发生时，症状可能不典型。
3. 必须暂停抗肿瘤化疗，这会使已经有所改善的预后进一步恶化。

（三）结论

1. 鉴于症状可能不典型，免疫功能低下的患者（例如多发性骨髓瘤）需要高度怀疑NSTI。
2. 诊断可能具有挑战性。
3. 由于机体免疫抑制可能导致治疗过程的延长。

二、前言

1. 虽然在大约公元前500年，希波克拉底就首先描述了坏死性软组织感染（necrotizing soft tissue infection，NSTI），但即使在二十一世纪，它仍然是一种致命的疾病，最近报道的死亡率接近16-24％。
2. 然而，美国NSTI的年发病率仅为1,000例/年（或1/300,000）。
3. 多发性骨髓瘤（MM）也较为罕见，在美国的发病率为15,000例/年（或1/20,000）。
4. 仅凭偶然的运气，这两种疾病在同一个病人中同时发生应该是非常罕见的：在美国每15年才出现一例。
5. 随着针对多发性骨髓瘤的治疗不断进展，以及新型免疫抑制药物(immunosuppressive drugs)的发展，多发性骨髓瘤逐渐演变为更为慢性的疾病。
6. 因此，更好地理解这些长期免疫抑制患者的感染性并发症（这是导致患者死亡的主要原因）显得尤为重要。
7. 治疗使患者易于发生感染，但这些并发症通常需要暂停或停止治疗。我们报道的病例就展示了疾病（多发性骨髓瘤）、治疗及其相互作用之间错综复杂的周期性关系。

三、病例

（一）病例1

1. 2006年3月，一名53岁的男性正在接受术前慢性鼻窦炎的治疗评估，当时医生注意到他的：
   • 总蛋白浓度(total protein concentration)为10.6g/dL
   • 正常细胞性贫血(normocytic anemia)
   • 血清蛋白电泳（Serum protein electrophoresis，SPEP）显示IgG kappa M-spike
   • 骨髓活检显示浆细胞超过60％，与IgG kappa MM一致
2. 他参加了BiRd方案的前瞻性试验：
   • 克拉霉素(clarithromycin)（BiaxinÒ; Abbott Laboratories，Abbott Park雅培，IL）
   • 来那度胺(lenalidomide)（RevlimidÒ; Celgene新基 Corporation，Summit，NJ）
   • 地塞米松
3. 他于2007年1月完成了10个周期的BiRd方案前瞻性试验。达到了partial response：
   • IgG kappa M-spike↓
   • 骨髓中浆细胞百分比↓
4. 然后，他开始使用阿霉素(doxorubicin)，长春新碱(vincristine)和地塞米松（dexamethasone）进行巩固治疗(DVD方案)，并完成三个周期，最后一次化疗是在2007年3月。
5. 第二天，患者就诊于急诊科（emergency department，ED），患者报告说他在48小时前在混凝土上扭伤了脚踝，并且脚踝的疼痛已经加重到无法承受身体的重量。
   • 生命体征：
     • 血压（BP）为65/42 mmHg
     • 心率（HR）为109次/分
     • 体温为36.9°C
     • 呼吸为12次/分钟
     • S_aO₂为99％
   • 查体
     • 右下肢中度压痛(moderately tender)，肿胀，红斑至小腿中部，可触及脉搏和正常毛细血管再充盈
     • 没有捻发音(crepitus)和大疱(bullae)
   • 实验室检查
     • 白细胞（WBC）计数为9,600/mm³
     • 中性粒细胞占91％
     • 红细胞沉降率（ESR）↑，为28mm/h
     • C反应蛋白（CRP)↑，为14.9mg/dL
6. 治疗：

   • 药物治疗：

     • 左氧氟沙星(levofloxacin)
     • 哌拉西林-他唑巴坦(piperacillin-tazobactam)
     • 万古霉素(vancomycin)

   • 出于对NSTI的担心，对其踝关节进行了下述手术以治疗关节积脓（Fig. 1A）：

     • 紧急清创术(debridement)

     • 筋膜切除术(fasciectomy)

     • 关节切开术/冲洗术(arthrotomy/washout of the ankle joint)

       

   • 他在手术后被送到外科重症监护室（SICU），在那里他开始使用drotrecogin alfa (activated)。

     Drotrecogin alfa是human activated protein C的重组形式，具有抗血栓形成，抗炎和促纤维蛋白溶解的特点。尚未发现Drotrecogin alfa可改善严重脓毒症患者的预后。

   • 一天后，他再次进入手术室进行进一步较小范围的清创(minimal further debridement)。此时，感染源已经被控制。

   • 从初次手术期间采集的血液培养物和初次手术中采集的组织培养物中获得的培养结果为化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)，因此抗生素改为克林霉素(clindamycin)和青霉素G(penicillin G)。

   • 放置VAC（vacuum-assisted closure,VAC）敷料以促进伤口愈合。

7. 患者的脓毒症逐渐消退，逐渐脱离机械通气。三周后，他从SICU转出。随后，患者接受了刃厚皮片移植(split-thickness skin graft)，有效地覆盖了手术部位。
8. 在上述皮肤移植过程中的微生物培养结果显示为耐万古霉素的粪肠球菌(vancomycin-resistant Enterococcus faecium)感染，患者接受利奈唑胺(linezolid)治疗。
9. 皮肤移植愈合良好（Fig. 1B），患者出院回家，正常行走，口服利奈唑胺两周。
10. 患者一个月后再次因踝关节扭伤后右脚踝疼痛回到急诊室。踝关节上有蜂窝织炎，大约5％移植的皮肤已经损失，暴露出肉芽组织。
    • 关节穿刺术(Arthrocentesis)提示复发性关节积脓(recurrent pyarthrosis)：
      • 积液的WBC计数为24,000/mm³
    • 积液培养未显示有细菌生长
    • 磁共振（MRI）显示腓骨远端骨髓炎
11. 根据经验开始对患者使用利奈唑胺(linezolid)和美罗培南(meropenem)。
    • 蜂窝织炎(cellulitis)持续存在，因此在入院两天后，他接受了清创和伤口灌洗，并放置VAC敷料。
    • 完成了7天的美罗培南经验性治疗后，在清除术后第8天，患者出院回家，并计划继续口服利奈唑胺6周。
    • 利奈唑胺疗程结束后的随访MRI提示持续性骨髓炎。
    • 医生建议患者接受膝盖以下截肢以加速化疗的恢复，但是被患者拒绝，因此患者用阿莫西林进行慢性抑制治疗(chronic suppressive therapy with amoxicillin)。
12. 2007年10月，在伤口愈合良好的情况下，患者接受了自体干细胞移植（autologous stem cell transplant,auSCT）。
13. 2008年6月，多发性骨髓瘤复发，血清M-spike↑，他开始使用Ⅱ期方案：
    • 卡非佐米(carfilzomib)（Onyx Pharmaceuticals，Inc，Emeryville，CA）
    • 来那度胺(lenalidomide)
    • 地塞米松(dexamethasone)
14. Ⅱ期方案的第一个周期因复发性足部蜂窝织炎的发展而复杂化。尽管有三个循环的补救治疗(salvage therapy)，但MM恶化，M-spike和肾衰竭进一步进展。
15. 然后他接受了五个周期的(于2009年5月完成)：
    • 硼替佐米(bortezomib)
    • 沙利度胺(thalidomide)
    • 地塞米松(dexamethasone)
    • 环磷酰胺(cyclophosphamide)
    • 依托泊苷(etoposide)
    • 顺铂(cisplatin)
16. 2009年6月，他接受了第二次auSCT。然而，在两个月内，患者的M蛋白峰值再次增加，继而患者使用伏立诺他(vorinostat)和硼替佐米(bortezomib)治疗。
17. 在补救性化疗(salvage chemotherapy)期间，他患上了军团菌肺炎(Legionella pneumonia)，需要住院三天。鉴于refractory disease progression，医生建议行同种异体SCT治疗，但被患者拒绝。
18. 三周后，患者因肺炎和严重的败血症再次就诊于急诊室。他只接受了姑息性治疗，并在第二天，也就是在初次确诊NSTI后的两年零七个月后死亡。

（二）病例2

1. 一名既往体健的54岁女性在1999年被发现患有unknown import的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of unknown import)。
2. 2004年12月，对该患者与L5骨折和骨盆溶骨性病变相关的腰背部疼痛的调查显示，血清蛋白电泳(SPEP)显示IgG lambda MM，并且在2005年使用沙利度胺(thalidomide)，克拉霉素(clarithromycin)和地塞米松(dexamethasone)治疗后进行自体干细胞移植(auSCT)
3. 2007年，她再次出现背部疼痛。腰椎MRI显示L4/5水平的椎旁肿瘤，活检结果与浆细胞瘤一致。她接受了四个周期的硼替佐米治疗，然后进行局部放疗。
4. 2009年1月，MM复发，左上臂出现坚硬的结节，对该结节进行了活检，并在正电子发射断层扫描中发现了新的弥漫性溶骨性病变。
5. 从2009年2月到8月，她接受了七个周期的来那度胺(lenalidomide)和地塞米松。
6. 然而，她很快就复发，并开始使用卡非佐米(carfilzomib)，然后改用地塞米松，环磷酰胺，依托泊苷和顺铂（DCEP方案）加硼替佐米。
7. 她于2009年12月完成了两个周期的DCEP方案加硼替佐米，预期在第三个周期结束后行第二次auSCT。
8. 2010年1月，患者就诊于急诊室，主诉左大腿内侧疼痛和肿胀，没有发烧或寒战，也没有外伤史。
   • 生命体征：
     • 血压（BP）为85/50 mmHg
     • 心率（HR）为116次/分
   • 查体
   • 左侧大腿内侧近端有一个\(10 \times 12 cm^2\)的瘀斑和紫癜区，温暖，触痛明显，两天前病变直径仅为1厘米。
   • 实验室检查
     • 血清钠浓度为131 mEq/L
     • 血清碳酸氢盐浓度为18 mmol/L
     • WBC计数为1,400/mm³（绝对中性粒细胞计数为1,260/\(mm^3\)）
     • 血小板计数为16,000/mm³
9. 通过静脉给予2L林格氏乳酸盐溶液(Ringer’s lactate solution)后，血流动力学得到适度改善：
   • 外周动脉收缩压(BP_syst)：115mmHg
   • HR：100次/分钟
10. CT显示弥漫性皮下水肿，无气体或局部聚集（Fig. 2）
11. 急诊治疗：
    • 给予万古霉素，美罗培南和克林霉素。
    • 对大腿近端的皮肤，皮下组织和筋膜进行彻底的切除清创(excisional debridement)（Fig. 3）。
    • 血液和组织行细菌培养均培养出大肠杆菌(Escherichia coli)。
12. 术后治疗：
    • 术后第2天：对患者伤口周边进行了minimal debridement of blistered skin。
    • 术后第4天：患者脱离机械通气，并用湿到干(wet-to-dry)的敷料治疗伤口。
    • 术后第6天：患者因呼吸衰竭而重新插管。术后第8和14天，仅进行minimal additional debridement，随后再次拔管。
    • 术后第8天：开始放置VAC敷料
    • 术后第33天：伤口肉芽组织形成，达到可以进行皮肤移植的准备点。
13. 姑息治疗：
    • 然而，骨髓衰竭需要在手术后多次输注浓缩红细胞和血小板。
    • 由于她的MM预后不佳，在与她的肿瘤科医生协商后，她拒绝了所有进一步的治疗。她被转移到临终关怀医院，不久就去世了。

四、讨论

（一）对NSTI的早期诊断和及时干预

1. 对NSTI的准确诊断是非常困难但又至关重要。在Wong等报道的89例患者中，只有15％的患者在入院时做出了正确的诊断。
2. 上述研究中还表明，最重要的死亡预测因素是手术干预的间隔(the elapsed time until surgical intervention)。
3. 此外，之前的三项研究得出了相同的结论：早期清创术可以获得较好的结局。
4. 免疫功能低下的患者症状可能不典型，这可能会延误诊断并因此延误治疗。鉴于上述情况，我们报告了我们对两名患有NSTI的多发性骨髓瘤患者的诊治经验。

（二）NSTI的诊断

1. Elliot等人将出现症状和体征的频率列表，发现三种最常见的表现为：

   • 肿胀(swelling)（75％）

   • 超出红斑边缘的疼痛(pain beyond the margins of erythema)（73％）

   • 红斑(erythema)（66％）

     然而，这些发现是敏感的，但不是NSTI特有的。

2. 在实验室检查方面：
   • 坏死性筋膜炎实验室风险指标（the Laboratory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis，LRINEC）评分：是一种旨在区分坏死性筋膜炎与其他软组织感染的工具，尽管从未进行过前瞻性验证。
   • 我们患者的得分如Table 1所示。
     • 严格来说，病例1的得分仅为5分，这对于NSTI来说是“低风险”。
     • 然而，如果CRP被计为阳性，假设它刚好低于150mg/dL的临界值，那么得分将是9分，因此对NSTI来说是“高风险”。
     • 对于案例2，基于可获得的数据的分数是4分
     • 但是没有检测CRP，从而妨碍了分数的精确计算。
   • 然而，在任何一种情况下，LRINEC评分似乎都不太可能增加对NSTI的临床怀疑。如前所述，LRINEC评分可能存在问题，特别是对于MM合并中性粒细胞减少的患者。例如病例2。
3. NSTI的放射学诊断同样充满困难

   • 病例1只有一个平片：显示“软组织肿胀”

   • 病例2进行了非增强的CT平扫：显示皮下组织弥漫性水肿，报告为“可能的蜂窝织炎”，但没有气体或局部的聚集。

     Images show a pedunculated area of skin thickening with a radial pattern of edema in the subcutaneous fat of the medial left thigh.

   • 上述两例患者都没有任何典型的影像学特征：

     • X线显示的皮下气肿(subcutaneous emphysema)

     • CT显示的筋膜增厚(fascial thickening)

（三）NSTI的治疗

1. 根据外科感染学会指南，针对这些病例的初始治疗是及时的，包括早期，频繁的外科清创和适当的抗生素使用。
2. 在我们的患者治疗过程中有一个独特的问题，即是否或何时恢复针对肿瘤的化疗。
   • 在各种肿瘤学领域，治疗中断，甚至只有几天，都会对预后产生不利影响。
   • 然而，对于在各种感染性并发症后恢复治疗的适当时间缺乏指导
3. 在病例1中：
   • 基于与患者的护理人员的进行多次讨论后，推迟了巩固性的auSCT希望能够充分地愈合伤口和根除骨髓炎。
   • 事实上，通过膝以下截肢以加快化疗的恢复的可能性增加了，虽然患者拒绝了。
   • 在化疗停止七个月后重新开始化疗时，他的骨髓瘤副蛋白(myeloma paraprotein)增加了，这可能影响了他的最终生存期。
4. 在案例2中：
   • 治疗无限期地停止（活跃MM中的灾难性中断），并且实际上不会再重新开始几个月。

（四）NSTI与MM的文献回顾

据我们所知，NSTI的文献中只有两篇关于其使MM复杂化。

1. 2009年，Rosser等人报道了，一名65岁的男性正在接受硼替佐米治疗，当时他患有右大腿的NSTI，其致病微生物是肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)。在他们的讨论中，作者讨论了多发性骨髓瘤，硼替佐米和皮质类固醇使用的潜在作用。
2. 1996年，Kanoh报告了一例11年MM病史的69岁男性，间断地接受了美法仑(melphalan)和强的松(prednisone)治疗。在完成一个治疗周期后的某一天，患者得了由金黄色葡萄球菌引起的右前臂NSTI。经过四次连续清创后，伤口在四个月内愈合，他能够继续化疗。
3. 在评估我们病例中各种力量的相互作用时，更广泛地考虑它们可能是有益的：无论是在MM的感染性并发症方面还是在其他血液系统疾病或肿瘤中NSTI的发生。
4. 例如，Johnston等人报道了7例伴有NSTI的中性粒细胞减少的儿科肿瘤患者。
   • 胃肠道微生物增加，使得化疗引起的粘膜炎(chemotherapy-induced mucositis)转变为感染性病灶。
   • 有鉴于此，值得注意的是，据报道硼替佐米可能会引起腹泻(diarrhea)，菌群改变(alteration of flora)和粘膜炎(mucositis)。
5. 需要进一步研究以更好地确定MM，化疗，或两者的组合是否是NSTI的风险因素。
6. 在此之前，需要考虑NSTI这种罕见但重要的可能性，要求临床医生面对具有高度怀疑指数的患者时，即使在没有典型症状的情况下，也需要进行外科手术干预。