影响骨旁骨肉瘤肿瘤学结局的预后和治疗因素

说明：
1. 翻译自Laitinen M, Parry M, Albergo JI,et al.The prognostic and therapeutic factors which influence the oncological outcome of parosteal osteosarcoma.Bone Joint J,2015,97-B(12):1698-703.

一、前言

1. 骨旁骨肉瘤(Parosteal osteosarcoma)是一种低级别骨肉瘤(low-grade osteosarcoma)，起源于骨膜。
2. 骨旁骨肉瘤约占所有骨肉瘤的4％至6％，并且最常见于股骨远端的背侧(dorsal aspect)，然后是肱骨近端和胫骨近端。它也可能发生在其他部位，如距骨，足部，肋骨和下颌骨。
3. 骨旁骨肉瘤通常是低级别的，但也可以看到中级别(intermediate-grade)和去分化高级别(dedifferentiated high-grade)的骨旁骨肉瘤。
   • 低等级：
     • excised with a wide margin时预后较好。
   • 中级别(intermediate-grade)：
     • 纤维基质(fibrous stroma)中存在的细胞结构(cellularity)和异型性(atypia)比低级别中更多。
     • 中级别(intermediate-grade)骨旁骨肉瘤表现类似低等级骨旁骨肉瘤，但更具有侵袭性。
   • 去分化高级别(dedifferentiated high-grade)：
     • 具有高级别的肉瘤成分，其通常与低级别的骨旁骨肉瘤共存，或作为局部复发的去分化肿瘤的一部分。
4. 除了肿瘤分级以外的预后特征包括髓质侵犯或射线可透性(radiolucencies)（对应于高级去分化区域）。

二、患者和方法

（一）研究对象

1. 这项回顾性研究纳入了80名患者，这些患者于1968年至2014年间在英国伯明翰的皇家骨科医院（Royal Orthopaedic Hospital,ROH）被诊断为骨旁骨肉瘤。
2. 80例患者占同一时期接受治疗的骨肉瘤患者总数（1782例）的4.5％。
3. 40例（50％）患者通过细针穿刺活检明确诊断，40例（50％）患者通过切开活检明确诊断。
   • 所有患者的病理报告都可获得，但有3例患者缺乏肿瘤大小的数据。
4. 病理数据包括肿瘤分级，髓质是否侵犯和肿瘤体积。
   • 将切除肿瘤的任何组分中识别出的最高等级作为肿瘤的级别记录下来，并分为低，中和去分化的高级别。
   • 髓内侵犯定义为肿瘤延伸到髓腔并从切除后的肿瘤标本中获得确定。
   • 通过三个平面的测量，来计算肿瘤的体积。
   • 肿瘤的平均直径为7.8cm（2.0至18.0cm）

（二）统计学分析

1. 使用Kaplan-Meier方法评估患者的生存率，并使用对数秩检验log rank test进行单因素分析。
2. Cox回归分析用于确定影响生存期的独立因素。
3. 总生存期(Overall survival)的定义为我们医院的诊断日期到最近的随访或死亡日期。

三、结果

（一）临床特点

1. 51例女性，29例男性，平均年龄为29.9岁（范围为11-78岁），中位随访时间为9.5年（四分位距IQR为4-17岁）。

2. 最常见的肿瘤部位是股骨远端（40例），其次是胫骨近端（12例），肱骨近端（8例），足（4例），股骨近端（3例），桡骨（3例），手（3例） ，腓骨近端（2例），肱骨远端（2例），胫骨远端（1例），肩胛骨（1例）和骨盆（1例）(Fig. 1)。

   

3. 症状的平均持续时间为15个月（1-178个月）。

4. 大多数患者（45/80;56％）有无痛肿块。其余（35/80;44％）表现出疼痛和肿块。

5. 出现疼痛的患者，其症状的平均持续时间为12个月（1-36个月）。对于无疼痛的患者，为17个月（0.5-96个月）（p = 0.709）。

（二）组织学特点

1. 全部患者在手术切除前均行活检，最终组织学分级为：
   • 45例（56.3％）低级别
   • 23例（28.8％）中级别
   • 12例（15.0％）去分化高级别
2. 对患者的切除标本重新进行分析后，对22例（27.5％）患者的病理等级进行了重新分类。
   • 18例（22.6％）患者从低级别升级为中级别
   • 3例（3.8％）从中级别升级为去分化高级别
   • 1例患者从去分化高级别降至中级别
   • 在病理等级升级的21例患者中，有16例患者的初步诊断基于穿刺活检。
3. 切开活检诊断的准确率为87.5％(35/40)，而穿刺活检仅为60.0％(24/40)（p = 0.005）。
4. 28例（36.4％）患者出现髓质侵犯。
   • 12例低级别（占低级别的26.7％）
   • 12例中级别（占中级别的52％）
   • 5例去分化高级别 （占去分化高级别的41.7％）

（三）手术治疗

1. 治疗方式
   • 46例（57％）切除肿瘤并行假体置换重建
   • 2例（2.5％）用growing prostheses进行重建
   • 18例（22％）仅切除肿瘤没有假体置换重建
   • 9例（11％）截肢
   • 4例（5％）体外照射(extracorporeal irradiation)和再植入(reimplantation)
   • 1例（1.3％）用同种异体骨移植进行重建。
2. 分析所有切除下来的肿瘤标本的手术切缘。
   • 33例（41.3％）为wide
   • 37例（46.3％）为marginal
   • 10例（12.5％）为intralesional or contaminated

（四）局部复发

1. 14例（17.3％）患者局部复发(Table I)：

   • 6例低级别（占低级别的13.3％）
   • 4例中级别（占中级别的17.4％）
   • 4例去分化高级别 （占去分化高级别的33.3％）
   • 切缘为wide中，有1例（1/33,3％）复发
   • 切缘为marginal中，有7例（7/37,19％）复发
   • 切缘为intralesional or contaminated中，有6例（6/10,60％）复发

2. 局部复发的中位时间为18.0个月（IQR 14-72个月）(Fig. 2)。

3. 局部复发的相关因素

   • 单因素分析中：
     • 局部复发的发生率与手术步骤无关。
     • 局部复发也不受肿瘤等级的影响（p = 0.185）
     • 只有intralesional surgical margin被确定为局部复发的负面预后因素（p <0.001）
   • 多因素分析中，下列两个因素是局部复发的显著预后因素：
     • intralesional surgical margin(p < 0.001, HR = 0.067, 95% CI = 0.019-0.239)
     • 肿瘤体积增大(p = 0.012, HR = 1.007, 95% CI = 1.001-1.012)

4. 总体而言，14例局部复发患者中：

   • 11例（80％）为去分化高级别
   • 1例（7％）是中级别
   • 2例（14％）是低级别
   • 因此，低级别局部复发的6例患者中只有2例仍然是低级别，其余4例升级为较高级别。
   • 髓质受累不是局部复发的预后因素（p = 0.141）

（五）生存

1. 总体五年和十年疾病特异性生存率分别为91.8％和87.8％（Fig. 3）。
2. 在单因素分析中，下列为生存的正面预后因素：
   • 女性（p = 0.015）
   • clear surgical margin（p = 0.032）
   • 组织学低级别（p = 0.020）
   • 无局部复发（p <0.001）
3. 在多因素分析中
   • 下列为生存的正面预后因素：
     • 女性（p = 0.038，HR 7.043, 95％CI 1.115-44.490）
     • 年轻（p = 0.009，HR 1.060, 95％CI 1.014-1.108）
   • 下列为生存的负面预后因素：
     • 局部复发（p = 0.014，HR 0.112, 95％CI 0.019-0.643）
     • 去分化高级别骨旁骨肉瘤的5年和10年疾病特异性生存率均为81.8％，而低级别骨旁骨肉瘤的5年和10年疾病特异性生存率为98％和94％（p = 0.041） (Fig. 4)。
4. 髓质受累和肿瘤分级对疾病特异性生存率没有影响（p = 0.906）。

（六）远处转移

1. 在初诊时，没有患者有肿瘤转移灶。
2. 共有12例（14.8％）患者在切除肿瘤后发生肺转移，中位间隔时间为23个月（IQR 12-54个月）。
   • 4例低级别（占低级别的8.9％）出现肺转移，在随访期间（中位随访时间为2.9年，IQR 0.9-6.3年），其中2例出现去分化和局部复发，剩余2例未出现局部复发的证据。
   • 5例中级别（占中级别的21.7％）出现肺转移。
   • 3例去分化高级别 （占去分化高级别的25.0％）出现肺转移。
3. 12例肺转移患者的治疗：
   • 5例（41.7％）接受了手术切除
   • 2例（16.7％）接受了放射治疗
   • 5例（41.7％）接受了对症治疗
4. 随后，有8例肺转移患者（66.7％）死亡。
   • 2例接受化疗
   • 1例接受放疗
   • 2例接受手术切除
   • 3例未接受治疗。
5. 肺转移发生后的中位生存期为1.9年（IQR 1-4.5年）。
6. 6例（6/12,50％）患者在局部复发后发生转移。
   • 局部复发和转移之间的中位时间为3个月（IQR 0-8个月）。
7. 剩余的6例患者中，1例患者在肺转移后才出现局部复发，另外5例未发生局部复发。
8. 髓质受累对转移没有影响（p = 0.719）。

（七）化疗

1. 30例患者接受化疗（37.5％），其中3例为局部复发。
   • 3例低级别（占低级别的6.7％）
   • 14例中级别（占中级别的60.9％）
   • 10例去分化高级别 （占去分化高级别的83.3％）
2. 共有13名（16.3％）患者仅接受了术后化疗。
3. 共有12名患者进行了术前和术后化疗。
4. 共有10名（76.9％）患者在活检中被诊断为低级别，但切除标本显示为高级别。
5. 2例患者对化疗的反应良好（>90％），10例患者对化疗的反应较差（<90％）。
6. 化疗对任何等级的肿瘤的生存没有影响。
7. 与仅接受术后化疗的患者相比，术前和术后化疗患者的生存率也没有显著改善。

四、讨论

（一）局部复发及其影响因素

1. 局部复发的发生率为18％，高于其他文献中报道的0％至10％。可能是因为本研究中随访时间较长。

   骨旁骨肉瘤可在术后多年复发，如本研究中1例患者在初始治疗后16年才发生局部复发。

2. 髓质受累对骨旁骨肉瘤的生存和局部复发的影响多年来一直是争论的主题。

   • 在此次研究中，髓内受累不能被认为是更具侵袭性的肿瘤的特征。然而，它确实对术前计划有影响，因为具有髓内受累的肿瘤需要更积极的切除和重建。

3. 由于骨旁骨肉瘤被认为是一种低级别，缓慢生长的肿瘤，其治疗趋向于less radical excision和保肢治疗。然而，与其他类型的骨肉瘤一样，这不能以牺牲手术切缘为代价。

4. 我们发现不完全切除与局部复发风险增加有关，而且局部复发对生存有很大影响。

   • 局部复发患者的生存率低可能是由于复发病灶中高度去分化的可能性。
   • 虽然在原发性肿瘤中也可以看到高级别去分化成分，但更常见于单次或多次复发的病灶中。
   • 一半的局部复发患者发生远处转移，显著降低了生存率。

（二）手术治疗

1. 对于那些在初次切除时，切缘为intralesional的患者，我们认为应该考虑截肢以避免局部复发和预后不良。
2. 假定去分化的骨旁骨肉瘤的生物学行为与普通骨肉瘤的生物学行为相似，因此通常以类似的方式治疗这两种类型的肿瘤。wide excision结合辅助或新辅助化疗是推荐的治疗方法。
3. 然而，正如Schwab等人所报道的那样，我们已经证明去分化的骨旁骨肉瘤与普通骨肉瘤相比，局部复发更晚，无病生存期更长。

（三）化疗

1. 我们研究了化疗在骨旁骨肉瘤无病生存(disease-free survival)中的作用。
2. 化疗不能影响生存，而且与肿瘤的分级无关。在大多数接受化疗的患者（83％）中，肿瘤的反应很差（<90％坏死）。
3. 我们目前的做法是：
   • 对于原发的低级别骨旁骨肉瘤，首先进行手术切除。
   • 在高级别普通型骨肉瘤中推荐使用新辅助化疗，这种方法已被证实有效。
   • 以前，新辅助或辅助化疗被推荐用于高度去分化的骨旁骨肉瘤，但我们没有发现加入化疗的好处。
4. 在针吸活检中难以识别更高级别的骨旁骨肉瘤。虽然可以明确诊断，但可能无法明确肿瘤的等级。医生应该意识到，通过微创技术获得的有限标本的评估可能低会估了肿瘤的组织学等级。
5. 事实上，在五年和十年生存率为82％的情况下，去分化的骨旁骨肉瘤似乎表现得更像骨膜骨肉瘤，其中化疗的作用仍然受到质疑。

（四）总结

1. 总之，治疗骨旁骨肉瘤的主要目标必须是获得广泛的手术切缘，因为即使术后很长时间，边缘不足也会导致局部复发。
2. 局部复发最常发生在高度去分化的肿瘤中，并且超过一半的局部复发患者会出现远处转移，这对生存具有显著的负面影响。
3. 化疗在治疗骨旁骨肉瘤中的作用并不像在普通骨肉瘤中那样明显。
4. 完全切除(complete excision)仍然是骨旁骨肉瘤治疗的主要手段。