凝血及纤溶机制、凝血试验、抗凝药和大量输血

说明
1. 部分参考自Joanne Reading博客：
(1) Understanding How Anticoagulants Work
(2) The Clotting Cascade Made Easy!
(3) Massive Blood Transfusions and Making the Blood Clot!

一、凝血级联反应涉及哪些过程？

凝血级联反应全过程

二、凝血级联反应是如何激活的？

（一）血小板聚集

如果直接损伤血管，则血管下面的胶原蛋白(collagen)暴露于血液循环中的血小板。血小板直接与胶原蛋白结合并形成“platelet plug”。
随后，von Willebrand因子（von Willebrand factor, vWF）进一步加强了这种黏附，有助于在血小板和胶原蛋白之间形成额外的联系(additional links)。
所有这些都是在凝血级联被触发时发生的临时措施，以便将platelet plug加强成血凝块(clot)。

（二）内、外源性凝血途径

内源性凝血途径的激活：
- 直接损伤血管，导致胶原蛋白暴露于血液循环中的血小板。
外源性凝血途径的激活：
- 直接损伤血管
- 血管外的组织损伤
- 缺氧
- sepsis
- 恶性肿瘤
- 炎症
过去，人们认为内源性凝血途径和外源性凝血途径彼此平行，在凝血过程中起着同等作用。
- 现在认为外源性凝血途径更占优势，充当启动凝血过程的“火花”。
- 当凝血酶(thrombin)通过外源性凝血途径被激活时，它通常被体内旨在维持平衡的相对抗凝途径(anticoagulation pathways)快速失活。
- 因此，凝血酶需要召唤几个朋友来增强体内的凝血效果。
  - 凝血酶通过激活因子8和11激活内源性凝血途径。
  - 还激活因子5,7和13，从而增加外源性凝血途径和共同通路的凝血作用。

（三）如何记忆

值得注意的是，在上面的简单流程图中，我用于罗马数字表示的唯一凝血因子是因子X（10）。我故意这样做是为了提醒大家，这是内、外源性凝血途径的交集，此后就变成了共同通路。
共同途径中的两个关键参与者是凝血酶(thrombin)和纤维蛋白(fibrin)。
- 纤维蛋白是凝血级联反应中最重要的部分，因为纤维蛋白是捕获血小板的因子，因此其作为凝血因子的编号为1。
- 凝血酶是凝血级联反应中第二重要的部分，因为它几乎可以激活所有物质，因此其作为凝血因子的编号为2。
- 这两种激活状态的凝血因子都具有相应未激活状态的因子。
  - 纤维蛋白/Fibrin (activated factor 1)
  - 纤维蛋白原/fibrinogen (inactivated factor 1)
  - 凝血酶/thrombin (activated factor 2)
  - 凝血酶原/prothrombin (inactivated factor 2)
    - 想想这些带有额外行李的未激活形式，一旦你切断了额外的行李，他们就可以自由地做他们想做的事情。
      - 凝血酶在纤维蛋白之前出现，因此切断了前缀pro。
      - 纤维蛋白在凝血酶之后出现，因此切断了后缀ogen。
一旦纤维蛋白被激活，纤维蛋白的纤维(fibrin fibres)能够彼此粘附形成纤维蛋白网，其能够捕获在血液循环中的血小板。
为了使纤维蛋白彼此粘连，需要存在因子13。考虑13是凝血因子最后的序号，因此，这是凝血过程的最后一步（组织因子TF，凝血因子3是启动的活化）。
就凝血酶激活的凝血因子：
- 是从5开始的几乎所有奇数(uneven)，9除外。
- 因此，只需将8替换为9，这样就可以得到被凝血酶激活的凝血因子5,7,8,11,13。
凝血级联反应中的另一个重要组分是钙，也称为因子4(factor 4)。
在因子2,7,9和10之间发现的任何箭头都需要钙来继续凝血级联反应。这些也被称为维生素K依赖性凝血因子(vitamin K dependent clotting factors)。
从上面的简单流程图中可以很容易地看出，在没有钙存在的情况下，会严重妨碍凝血过程。因此，柠檬酸盐(citrate)被添加到储存的血袋中，它与钙结合，阻止了血液中的凝血过程。
- 这也是为什么我们应该考虑给需要大量输血的患者补充钙。

三、纤溶系统和纤溶过程

（一）纤维蛋白原的结构与凝血酶的作用

凝血酶(Thrombin)负责纤维蛋白形成和纤维蛋白交联。
纤维蛋白原由两对三条多肽链(polypeptide chains)组成，称为α，β和γ链。
- 它们通过在一端共价连接形成二聚体(dimer)
- 中心区域称为E结构域(E-domain)
- 两个末端D区域称为D结构域(D-domains)
当凝血酶切割纤维蛋白原（来自α链的E区）以产生纤维蛋白肽A(fibrinopeptide A)（并且在较小程度上，凝血酶也切割β链的E区以产生纤维蛋白肽B）时产生可溶性纤维蛋白单体(soluble fibrin monomer)。

血液中有凝血酶生成时，凝血酶将纤维蛋白原（Fbg）分解，脱去纤维蛋白肽A（FPA）和纤维蛋白肽B（FPB），生成纤维蛋白单体(FM)。FM对FDP有很强的亲和性，可与之形成复合物，此即可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）。SFMC是上述结合物的总称，并非单一结构，它以溶解状态存在于血液中。
该切割允许纤维蛋白通过D结构域纵向共价结合（纤维蛋白原α，β和γ链的末端）自发缔合以形成聚合物。纤维蛋白聚合物之间的Lateral associations关联也形成，产生可溶性纤维蛋白网络。
凝血酶还活化交联酶(crosslinking enzyme)因子XIII。
- 因子XIII激活后，FXIIIa在聚合物（γ-γ链接）内相邻纤维蛋白单体之间的D-结构域的γ链之间产生交联，稳定聚合物并产生新的抗原（新表位），称为D-二聚体(D-dimer)。因子XIIIa还在相邻聚合物之间的纤维蛋白α链（α-α链）之间产生交联。

（二）纤溶酶(plasmin)、FDP及D-二聚体

当纤溶酶(plasmin)切割纤维蛋白原或可溶性纤维蛋白（which differ from each other by fibrinopeptide A and B）时，释放纤维蛋白（原）降解产物（X，Y，D和E）。
纤维蛋白（原）降解产物（Fibrinogen and Fibrin Degradation Products,FDP）是纤维蛋白/纤维蛋白原在纤溶酶的作用下所产生的各种降解产物的总称，包括：
- 纤维蛋白原（Fg）和纤维蛋白单体（FM）的降解产物（FgDPs）
- 交联纤维蛋白的降解产物（FbDPs），包括：
  - D-二聚体(纤维蛋白降解的特异性产物，测定D-二聚体可以判断纤维蛋白是否已经形成)
  - 其他的片段
  FDP可以通过纤溶酶介导的纤维蛋白原降解，并不需要凝血酶。
同时，当纤溶酶切割交联的纤维蛋白(crosslinked fibrin)时，释放出大小可变的交联降解产物。
- 最小的交联产物是D-二聚体(D-dimer)，其可在血浆中测量。
- 由于交联(crosslinking)需要凝血酶激活因子XIII并产生D-二聚体新表位，因此D-二聚体是交联的纤维蛋白溶解的特异性产物。
在凝血过程中，凝血酶分解纤维蛋白原（Fibrinogen,Fbg），形成纤维蛋白（Fibrin,Fbn），纤溶系统激活后，纤溶酶分解Fbg，裂解出纤维肽A（FPA）和纤维肽B（FPB），余下为Ⅹ片段，继续被分解为D片段和Y片段，Y片段可继续分解为D和E片段。如果Fbg先经凝血酶作用为Fbn，纤溶酶再分解Fbn，则可使其分解为X'、Y'、D、E'及各种二聚体、多聚体等片段。
这些片段有明显的抗凝作用，如：
- X,Y,D片段均可妨碍纤维蛋白单体聚合
- Y,E片段有抗凝血酶作用
- 多数碎片可与血小板膜结合，降低血小板的黏附、聚集、释放等功能
- 因此，FDP形成是导致DIC出血的一种非常的重要机制

（三）纤溶系统

纤维蛋白溶解(Fibrinolysis)有两种类型：
- 原发性纤维蛋白溶解(secondary fibrinolysis)
  - 原发性纤维蛋白溶解是正常的生理过程
- 继发性纤维蛋白溶解(primary fibrinolysis)
  - 继发性纤维蛋白溶解是由于药物，疾病或其他原因导致的血栓分解
在纤维蛋白溶解过程中，纤维蛋白凝块（凝固产物）被降解。其主要的纤溶酶(plasmin)在不同的部位切割纤维蛋白网(fibrin mesh)，导致循环片段(circulating fragments)的产生，其被其他蛋白酶或肾和肝清除。
在肝脏中产生无活性的纤溶酶原(plasminogen)。虽然纤溶酶原不能切割纤维蛋白，但它仍然具有对纤维蛋白的亲和力(affinity)，并且当纤维蛋白凝块形成时，纤溶酶原也在纤维蛋白凝块中。
组织纤溶酶原激活物（Tissue plasminogen activator,t-PA）和尿激酶(urokinase)能够将纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶从而能够发生纤维蛋白溶解。
- t-PA通过受损的血管内皮非常缓慢地释放到血液中，使得在几天后（当出血停止时），血凝块被降解。发生这种情况是因为纤溶酶原包裹在血凝块内，其被缓慢激活后，会分解纤维蛋白网。
t-PA和尿激酶本身被纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)和纤溶酶原激活物抑制剂-2（plasminogen activator inhibitor-2,PAI-2）抑制。
相反，纤溶酶通过产生更多活性形式的组织纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶来进一步刺激纤溶酶的产生。
α2-抗纤溶酶(Alpha 2-antiplasmin)和α2-巨球蛋白(alpha 2-macroglobulin)能使纤溶酶失活。
凝血酶激活纤溶抑制物（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI）也降低了纤溶酶活性，其修饰纤维蛋白使其对tPA介导的纤溶酶原更具抗性。
当纤溶酶分解纤维蛋白时，产生许多可溶性部分，称为纤维蛋白降解产物（fibrin degradation products,FDP）。FDP与凝血酶竞争，通过阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白来减缓凝块形成。

四、凝血实验

（一）活化部分凝血活酶时间(Activated Partial Thromboplastin Time test,APTT)

APTT用于研究出血性疾病并监测服用抗凝药物(如肝素)的患者的试验。

肝素抑制凝血因子Ⅹ和凝血酶，同时激活抗凝血酶。
将血液脱钙(decalcified)以防止血液在化验之前就凝固。通过离心将血细胞与血浆分离。将钙离子和激活物质添加到血浆中，从而开始内源性凝血途径。激活物质是：
- 高岭土(kaolin)(水合硅酸铝/hydrated aluminum silicate)
  - 高岭土(kaolin)用于激活接触依赖性因子XII
- 脑磷脂(cephalin)
  - 用以替代血小板磷脂(platelet phospholipids)
partial thromboplastin time是形成血凝块所需要的时间，以秒计，正常为35秒。
- PTT测量的是内源性凝血途径（因子XII，XI，Ⅷ，Ⅸ）和共同凝血途径的完整性。
- 肝脏疾病会减少凝血因子的生成，从而增加PTT。

（二）凝血酶原时间(Prothrombin time test,PT)

通过静脉穿刺(venipuncture)获得患者的血液样品。将血液脱钙(decalcified)以防止血液在化验之前就凝固。

将其收集到具有草酸盐或柠檬酸盐离子(oxalate or citrate ions)的试管中
通过离心将血细胞与血浆分离。将一些组织因子添加到患者的血浆中（例如，来自均质脑组织的蛋白质，促凝血酶原激酶/thromboplastin）将凝血酶原(prothrombin)转化为凝血酶(thrombin)来进行PT测验。
然后将混合物在37℃的温水浴中保持1-2分钟。向混合物中加入氯化钙（过量的离子化钙）以抵消柠檬酸钠并使血液开始凝结。
测试的时间是指加入氯化钙直至血浆凝结，即凝血酶原时间(Prothrombin Time)。
- 凝血酶原试验(prothrombin test)特异性评估因子Ⅶ，Ⅴ和Ⅹ，凝血酶原和纤维蛋白原(fibrinogen)的存在。
- 凝血酶原时间在11-15秒范围内（取决于所用促凝血酶原激酶thromboplastin的来源）表明患者的上述凝血因子处于正常水平。
- 凝血酶原时间延长表明因子Ⅶ，Ⅴ和Ⅹ，凝血酶原或纤维蛋白原缺乏。这可能意味着患者有维生素K缺乏症或肝脏疾病。
- 接受维生素K竞争性香豆素类药物如华法林治疗的患者，其凝血酶原时间也将延长，通常在正常PT时间的1.5至2倍的范围内。
  
  维生素K是功能性因子Ⅱ（凝血酶原），Ⅶ，Ⅸ和Ⅹ合成的辅助因子）肝脏是合成血浆蛋白因子的位点

（三）凝血酶时间(Thrombin Time,TT)

指在血浆中加入标准化的凝血酶(Thrombin)后血液凝固的时间，反映纤维蛋白原(fibrinogen)转化为纤维蛋白(fibrin)需要多长时间。
该测试可用于帮助诊断，例如：
- 导致纤维蛋白原含量较低或纤维蛋白原紊乱的遗传性疾病
- 肝脏疾病，如肝硬化，肝炎和肝癌
- 癌症如肾癌或多发性骨髓瘤
- 某些其他健康状况，包括狼疮(lupus)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)
- 如果在手术中使用了牛源的纤维蛋白胶，那么您的身体可能正在制造针对纤维蛋白原的抗体
- 弥散性血管内凝血(Disseminated intravascular coagulation,DIC)，机体使用较多纤维蛋白原的情况
- 有些药物也会导致凝血酶时间延长。包括：
  - 肝素
  - 华法林
  - 水蛭素（Hirudin)
  - 比伐卢定(Bivalirudin)
  - 阿加曲班(Argatroban)

（四）出血时间(Bleeding time test,BT)

测量血管收缩和血小板plug形成所需的时间。
不允许形成血凝块(clot)，因此出血的停止完全取决于血管收缩和血小板的作用。

（五）血浆鱼精蛋白副凝试验/3P试验（plasma protamine paracoagulation test）

将鱼精蛋白加入患者血浆后，可与FDP结合，使血浆中原与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。
这种不需酶的作用而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验，反映纤溶亢进。

五、常见抗凝药的药理机制

纤维蛋白形成的过程由促凝血因子(procoagulation factors)（促进血液凝固的因子）和抗凝血因子(anticoagulation factors)（抑制血液凝固的因子）控制。
如果患者有高凝风险，有各种药物可用于凝血级联反应的不同区域，从而破坏凝血过程。用于血栓治疗的药物有三种主要类型：
- 抗凝药物(Anticoagulant drugs)
- 抗血小板药物
- 溶栓/纤维蛋白溶解药物(Thrombolytic/fibrinolytic drugs)

（一）抗凝药物(Anticoagulant drugs)

适用于那些在静脉系统缓慢流动的血液中形成血凝块的患者。它们能够稳定现有的血凝块，使其不会脱落并堵塞血管，但它们不能主动分解血凝块。

普通肝素(Unfractionated Heparin)/未分级的肝素(Unfractionated Heparin)

抗凝血酶Ⅲ(Antithrombin Ⅲ)是体内天然存在的相对应的抗凝血因子之一。它的作用是抑制凝血酶(thrombin)，因子10和因子9的激活。

肝素因为增强抗凝血酶的作用，引起对Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ的灭活均增强，主要减少的是因子Ⅱ和Ⅹ。
未分级的肝素(Unfractionated Heparin)，通常称为肝素(Heparin)，与血液中的抗凝血酶Ⅲ结合。
- 这导致抗凝血酶的构象变化(conformational change)，这显著减缓了凝血酶原向凝血酶的转化，从而导致凝血能力降低。
如果我们开始进一步研究凝血级联反应，我们发现促凝血酶原激酶(thromboplastin)是一种血浆蛋白，可催化凝血酶原向凝血酶的转化。
通过内源性和共同的凝血途径进行该转化所需的时间通过活化的部分促凝血酶原激酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time,APTT）来测量。
- 这个时间通常在30-40秒之间。如果此时间延长，则凝血级联反应减慢，从而降低身体凝血的能力。正是由于这个原因，高APTT与出血风险增加有关。
- 由于肝素直接影响凝血酶原向凝血酶的转化（促进抗凝血酶Ⅲ的作用：抑制凝血酶、因子10和因子9的激活），因此通过患者的APTT监测肝素的抗凝作用。

低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin,LMWH）

与普通肝素一样，LMWH也与血液中的抗凝血酶Ⅲ结合。同样会导致抗凝血酶Ⅲ的构象发生变化。然而，这种变化主要加速因子10的失活，对凝血酶几乎没有影响。
由于LMWH不直接影响凝血酶原向凝血酶的转化，因此不需要监测APTT。
由于更可预测的药代动力学特征，较低的监测要求和易用性，在为患者选择抗凝治疗时，LMWH比普通肝素更受欢迎。

华法林(Warfarin)

华法林抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，即因子2（凝血酶原/prothrombin），因子7,因子9和因子10。
华法林给药剂量越大，抑制程度越大。
- 通过观察上面的凝血级联反应流程图，可以清楚地看到这种抑制作用对凝血能力具有最显著的效果。
- 为了优化华法林的治疗效果并降低出血等危险副作用的风险，需要密切监测抗凝程度。
凝血酶原时间（Prothrombin Time,PT）测量通过外源性和共同凝血途径所花费的时间。
- 这段时间通常在11-13秒之间。
- 国际标准化比率（International Normalised Ratio,INR）通过患者的PT除以健康受试者中的预期PT：
  - INR = (prothrombin_test/ prothrombin_control)^ISI
- 因此，正常INR应介于0.8-1.2之间，如下所示：
  - 11秒/13秒 = 0.8
  - 13秒/11秒 = 1.2
  - 国际敏感指数（international sensitivity index,ISI）进一步考虑了利用世界各地不同商业系统获得结果的可变性，使INR在国际上易于比较。
- 如果华法林将患者的PT延长至26秒或52秒，如果正常PT为13秒，则他们的INR分别约为2或4：
  - 26秒/13秒= INR 2
  - 52秒/13秒= INR 4
- INR能够有效地告诉我们，与正常的PT值相比，患者的PT值高出了多少倍。
- 目标INR水平因患者而异，取决于患者接受华法林治疗的原因，但在大多数情况下往往为2-3。这些疾病包括：
  - 稳定预先存在的血凝块
  - 防止心房颤动和/或心脏瓣膜病患者形成血凝块
  - 有机械瓣膜的患者往往需要更高的INR 2.5-3.5
为了在目标范围内密切监测INR，采用口服华法林治疗的患者需要定期进行血液检查。
在过去很长的一段时间里，华法林是市场上唯一可用的口服抗凝剂，并且是长期抗凝的主要支柱。
- 近来，随着新口服抗凝剂（New Oral AntiCoagulants,NOACs）的推出，这种情况发生了变化。
  - Apixaban（Eliquis）
  - Rivaroxaban（Xarelto）
  - Dabigatran（Pradaxa）

（二）抗血小板药物

适用于在动脉系统快速流动的血液中形成血凝块的患者。当血流被扰乱时，它们降低了血小板黏附一起的能力，从而降低了血凝块形成的风险。
该组包括
- 阿司匹林
- 氯吡格雷(Clopidogrel)
- 阿昔单抗(Abciximab)
- 替罗非班(Tirofiban)
- 双嘧达莫(Dipyridamole)

（三）溶栓/纤维蛋白溶解药物(Thrombolytic/fibrinolytic drugs)

适用于需要对已经形成的血凝块紧急分解的患者。这些药物仅在心、肺或脑内的血管急性堵塞后在医院静脉内给药。
该组药物包括：
- Alteplase
- Reteplase
- Tenecteplase
- Streptokinase

六、成人大量输血

（一）成人大量输血的定义

在24小时内的输血量相当于患者自身的血容量
- 也可以定义为24小时内的输血量超过10个单位的红细胞，或者预计需要这样做
在4小时内的输血量相当于患者自身血容量的一半
- 也可以定义为4小时内的输血量超过4个单位的红细胞，或者预计需要这样做
活动性出血超过每分钟150毫升

成人血容量约为70 mL/kg理想体重。

（二）关键干预措施

成功管理需要大量输血的患者需要一些关键的干预措施。这包括：
- 早期识别失血
- 纠正出血原因
- 补充丢失的血液(restoration of the blood loss)
- 凝血障碍管理(coagulopathy management)
不幸的是，大量输血本身可能会给患者带来问题，还需要考虑积极管理这些不良反应。我们将记住大量输血所涉及的管理原则和考虑因素的首字母缩略词：REPLACE！

补充血管内的容量损失(Replacement of intravascular volume loss)

人体的循环血量可以减少多达15％，而没有任何影响，每次献血都会损失大约8-10％的血量。
身体通过增加心率以增加心输出量和加强全身血管收缩以增加收缩压来补偿高达30％的血管内容量的损失。
但如果全身40％的血量丢失后，身体无法进一步代偿，从而导致失代偿。
输血，并可以适当补充一些晶体，但不要太多！已经发现，给予超过1.5：1的晶体与红细胞比率与多器官衰竭，急性呼吸窘迫综合征和急性冠状动脉综合征的高风险独立相关。

止血(Exsanguination cessation)

控制性低血压(Permissive hypotension)

通常建议将收缩压控制在80-100 mmHg，直到出血停止，然后再恢复至正常水平。

低体温管理(Low body temperature management)

低体温患者心率较慢，心肌收缩力下降，细胞对氧的摄取受损，从而导致休克恶化。
我们在大量输血期间需考虑患者的体温，直接从冰箱中取出的袋装红细胞的温度为8摄氏度。
如果可以的话，尽量使用血液加热器。
还要记得在患者身上放一个保暖毯，以帮助改善体温（至少要超过35摄氏度）。

酸中毒管理(Acidosis management)

酸中毒的原因：
- 当血压不足或血红蛋白不足，无法用氧气灌注重要器官以进行有氧代谢时，人体利用无氧代谢继发乳酸生成。
- 袋装的红细胞具有20mmol/L-40mmol/L的碱缺乏(base deficit)。碱缺乏降低了机体缓冲酸中毒的能力。
- 在大量输血过程中，肾脏无法跟上缓冲，并去除氢离子。
  - 肾脏每天消除约1 mmol/kg的氢离子
  - 袋装红细胞每单位包含约15 mmol氢离子
- 袋装的红细胞还含有一种被称为柠檬酸盐的物质，通过肝脏转化为碳酸氢盐，这将有助于缓解酸中毒。
静脉注射碳酸氢盐是不必要的，一旦出血得到控制，可能会导致严重的代谢性碱中毒。
但是，如果pH值开始低于7.2，可能需要使用静脉注射碳酸氢盐。

凝血障碍管理(Coagulopathy management)

新鲜冰冻血浆(Fresh Frozen Plasma,FFP)
- FFP含有正常浓度的所有凝血因子，并促进血液沿内源性，外源性和共同途径凝固
- 1个单位的血浆通常含有200-250 mL的体积，使70 kg患者体内大多数凝血因子增加约2.5％。
- 如果INR≥1.5则予以FFP的剂量为15mL/kg，在70 kg患者中约为4个单位
  
  新鲜冰冻血浆保存一年后就成为普通冰冻血浆，缺乏不稳定的凝血因子如Ⅴ、Ⅷ等，但其含有稳定的凝血因子
Pooled platelets
- 如果血小板数量不足，不能被捕获在纤维蛋白纤维内从而形成血凝块，则整个凝血级联反应是没有意义的。
- 1个成人治疗剂量通常会使血小板计数增加20,000-40,000 mcL（微升,1L=1,000ml=1,000,000mcl)
- 如果血小板计数<50,000 mcL，则给予Pooled platelets的剂量为1个成人治疗剂量（也称为1个单位的pooled platelets）
冷沉淀(Cryoprecipitate)
- 冷沉淀主要含有纤维蛋白原，因子8，因子13和von Willebrand因子
- 每个单位的冷沉淀约10-15mL，予以每10kg体重一个单位冷沉淀，能够使纤维蛋白原浓度增加1.0g/L
- 如果纤维蛋白原<1.0g/L，则应给予冷沉淀3-4克
去氨加压素（Desmopressin,DDAVP）
- DDAVP可以增加血液循环中von Willebrand factor的数量
- von Willebrand factor的增加使血小板彼此黏附，并且还作为体内凝血因子8的载体蛋白，从而在凝血级联反应中起重要作用。
氨甲环酸(Tranexamic acid,TXA)
- TXA是一种抗纤维蛋白溶解剂，可以抵消纤溶酶(plasmin)对纤维蛋白(fibrin)的降解作用，从而保持稳定的纤维蛋白能够更长时间参与凝血过程。
- 大量输血期间的推荐剂量是10分钟内1克的负荷剂量，然后在8小时内输注1克。
鱼精蛋白(Protamine)
- 鱼精蛋白以1mg：100单位的比例逆转肝素。
- 如果认为出血是肝素诱导的凝血功能障碍的结果，如果APTT≥1.5倍正常水平，可以给予鱼精蛋白，剂量为25-50 mg，静脉注射5分钟。
维生素K(Vitamin K)
- 如果认为出血是华法林诱导的凝血功能障碍的结果，如果INR≥1.5，则可给予维生素K，且剂量为0.5-10 mg，至少输注30秒。

电解质紊乱管理(Electrolyte derangement management)

如前所述，袋装的红细胞含有能够与离子化钙结合的柠檬酸盐，从而防止凝血级联反应进一步发展。
肝脏能够将柠檬酸盐转化为碳酸氢盐(citrate to bicarbonate)，然而在大量输血过程中，柠檬酸盐来不及被肝脏转化，与血浆中钙离子结合，导致血浆游离钙离子降低。
因此，在大量输血过程中需要考虑补充钙，以保持离子钙水平≥1.1mmol/L。
补钙通常有两种选择：
- 氯化钙(calcium chloride)
  - 10％氯化钙溶液含有27mg/mL的钙
  - 尽管在补充钙离子方面有更大的收益，但氯化钙往往对静脉的刺激性更大，氯化物浓度可能还会恶化患者的酸中毒
- 葡萄糖酸钙(calcium gluconate)（首选）
  - 10％葡萄糖酸钙溶液含有9mg/mL的钙
袋装红细胞在整个储存期内按比例泄漏钾离子。
- 在较旧的红细胞袋中会有更多的钾离子，大多数红细胞的平均寿命为20天。
- 在大量输血中，使用采集时间不到7天的袋装红细胞，可以避免高钾血症。
- 如果没有这样的条件，可能需要开始联合胰岛素和葡萄糖输注以降低血液中的钾水平。
  - 胰岛素作为载体分子起到将钾从细胞外移动到细胞内的作用。
  - 它还降低了体内的葡萄糖水平，这就是为了避免低血糖需要同时输注葡萄糖的原因。

（三）大量输血管理流程(massive blood transfusion protocol)

Replace volume
Exsanguination cessation
Permissive hypotension
Low temperature management
Acidosis management
Coagulopathy management
Electrolyte management