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抗凝药物发展史中的14个里程碑(八):一个良好的靶点——Xa因子

说明:
1. 翻译自Gregory B. Lim(Chief Editor, Nature Reviews Cardiology).Targeting the Xa factor,nature reviews cardiology,14 December 2017.

2002年,Turpiee及其同事发表了一项meta分析,纳入4项研究,结果显示了一种新合成的戊多糖抗凝药在抗凝方面的潜力。这就是首个选择性Xa因子间接抑制剂磺达肝癸钠。

在凝血级联反应中,凝血酶原(prothrombin)通过因子Xa转化为关键的凝血因子凝血酶(thrombin)。这种转化被抗凝血酶(antithrombin)抑制,抗凝血酶靶向作用于因子Xa和凝血酶(thrombin)。

肝素增强抗凝血酶使凝血酶和因子Xa失活的能力,而VKAs降低维生素K途径下游关键凝血因子的凝血活性。

磺达肝癸钠(Fondaparinux)属于一类新的合成戊多糖,与抗凝血酶结合,特异性抑制Xa因子而不直接作用于凝血酶(thrombin)。因子Xa的这种特异性失活抑制凝血酶的产生。

骨科手术的一个主要并发症是静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的形成。Turpie及其同事在2001年对接受手术的患者进行的首次剂量范围研究(first dose-ranging study)表明,每天可以给予单剂量的磺达肝癸钠(fondaparinux),无需监测剂量。

随后,在对4个随机,双盲,Ⅲ期临床试验的7,344名患者的荟萃分析中,Turpie等人研究了磺达肝癸钠在骨科大手术后预防VTE的疗效。

择期髋关节置换术,择期膝关节大手术或髋部骨折手术的患者被分为两组,一组接受每日一次剂量的磺达肝素钠,另一组接受经批准的依诺肝素(enoxaparin)(低分子量肝素)方案。

值得注意的是,与依诺肝素相比,磺达肝癸钠显著降低了VTE的发生率。而两组的不良临床相关出血事件的发生率相似。这项荟萃分析是第一次大规模的调查,结果显示戊多糖(pentasaccharides)作为人体抗凝药物的潜力。

21世纪初,普通肝素是肺栓塞的标准治疗,这是一种危及生命的疾病,导致住院患者死亡率高达10%。

2003年发表的一项开放标签试验(open-label trial)纳入2,213例急性症状性肺栓塞患者,随机分配到普通肝素组和磺达肝癸钠组(每日一次,皮下给药),结果显示二者安全性和有效性不相上下。这一发现很重要,因为与肝素不同,磺达肝癸钠可以不经监测就可以给药。

2004年,Büller等人发表了一项多中心随机双盲试验结果,在154个中心纳入2,205例深静脉血栓患者,结果表明磺达肝癸钠和依诺肝素的安全性和有效性相似。

对于急性冠脉综合征(acute coronary syndromes)患者,抗凝、抗血小板和介入治疗的联合被认为是降低缺血性冠脉事件(ischaemic coronary events)风险的标准方法,但这也增加了出血风险。

2006年发表的OASIS-5研究评估了磺达肝癸钠是否可以降低缺血事件的风险而不增加出血。

共有20,078名急性冠脉综合征患者被随机分配接受磺达肝癸钠或依诺肝素治疗。值得注意的是,磺达肝癸钠治疗大大降低了大出血风险,降低了远期致残率和死亡率,而在缺血事件保护方面效果与依诺肝素相当。

这些具有里程碑意义的研究结果提示,Xa因子是抗血栓治疗的良好靶点,并且磺达肝癸钠在靶向作用于因子Xa方面是有效的,因此临床医生现在拥有安全有效的一类不需要调整剂量的抗凝药物。