说明：
1. 翻译自Jennifer Hah,Sean C. Mackey,Peter Schmidt,et al.Effect of Perioperative Gabapentin on Postoperative Pain Resolution and Opioid Cessation in a Mixed Surgical Cohort.JAMA Surg,2018,153(4):303–311.
一、前言
每年有超过5100万美国人接受手术，其中大多数使用阿片类药物进行疼痛管理。高达13％的患者在术后开始使用慢性阿片类药物。
大多数接受手术的患者需要使用阿片类药物，无论之前的阿片类药物相关不良事件如何。手术前就接受阿片类药物治疗的患者需要服用更高的剂量和更长的时间，从而加剧了慢性阿片类药物使用，误用，成瘾和过量服用的风险。
在限制阿片类药物使用的同时，当代医学正面临着充分控制疼痛的挑战。一种方法是伴随使用非阿片类佐剂缓解疼痛。
- 加巴喷丁是电压依赖性钙通道的α2-δ亚基的配体，其能够减弱钙通道内流(influx)，从而减少兴奋性递质释放和脊髓致敏(spinal sensitization)。
- 加巴喷丁还可以激活下行的去甲肾上腺素能疼痛抑制系统(noradrenergic pain inhibitory system)，并减少小胶质细胞(microglial)激活以及促炎细胞因子的表达。
- 围手术期加巴喷丁可降低术后(耳鼻喉科、骨科手术，乳房切除术和腹部/盆腔手术)疼痛的发生率和强度，达6个月之久。专业指南主张围手术期给予加巴喷丁作为多模式镇痛的一个组成部分，但其在多模式镇痛方面的疗效参差不齐。
- 关于加巴喷丁对慢性术后疼痛的影响的结论受限于样本量较小，术后随访时间短，patient attrition，不同的手术队列和不同的给药方案。
鉴于（加巴喷丁）能够使阿片类药物使用需求减少的证据，专业协会建议使用加巴喷丁作为急性疼痛管理的最佳选择。
- 然而，最近的一项meta分析发现24小时吗啡用量的减少可以忽略不计。
- 这些研究结果受到低质量证据的限制，原因是研究规模小，结论不一致，突出了对fully powered的临床随机试验的需求。
我们的目标是检查术后远期疼痛和阿片类药物的使用，并通过延长随访，用以解释和说明疼痛的自然消长过程和阿片类药物的使用，而不是任意定义急性，亚急性或慢性疼痛的终点。
Our goal was to examine remote postoperative pain and opioid use with extended follow-up accounting for the natural waxing and waning course of pain and opioid use rather than arbitrarily defining end points of acute, subacute, or chronic pain.
此外，先前的工作强调术后疼痛减退(postoperative pain resolution)和阿片类药物戒断(opioid cessation)的决定因素是不同的，需要单独分析加巴喷丁对这些结果的效果。
这项长达2年纵向随访的双盲随机临床试验的主要目的是研究，在接受手术的18至75岁成人中，超过72小时，围手术期10个剂量的加巴喷丁，与安慰剂相比，能够改善术后疼痛减退的比例。
为了确定围手术期加巴喷丁对术后阿片类药物使用的影响，我们预先指定的次要结果是术后阿片类药物戒断(opioid cessation)的比率。
二、方法
（一）患者
- 患者招募自单个美国学术医疗中心。所有年龄在18至75岁之间，以英语为母语，并计划进行符合条件手术(eligible
surgery)的患者均接受筛查。
- 胸廓切开术(thoracotomy)
- 视频辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery)
- 原发或翻修全髋关节置换术
- 原发或翻修全膝关节置换术
- 单侧或双侧乳房切除术
- 乳房肿块切除术伴或不伴前哨淋巴结活检/腋窝淋巴结清扫术
- 由于患者招募是逐渐进行的。故此，中期研究的协议增加了以下手术：
- 手外科
- 腕管手术(carpal tunnel surgery)
- 膝关节镜手术(knee arthroscopy)
- 肩关节置换术(shoulder arthroplasty)
- 肩关节镜手术(shoulder arthroscopy)
- 排除标准
- 已知的肾病
- 目前正在使用加巴喷丁或普瑞巴林
- 认知障碍(cognitive impairment)
- 有过度镇静史
- 对加巴喷丁的不良反应史
- 共存的慢性疼痛
- 疼痛评分的数字评定量表(numeric rating scale)中疼痛程度无论何时均>4分，最痛为10分，不包括未来的手术部位。
- 术后无法随访(conditions precluding postoperative follow-up)，
- Beck抑郁量表Ⅱ(Beck Depression Inventory-Ⅱ)评估的自杀倾向
- 量表范围为0-63，0-13表示抑郁程度最小；14-19表示轻度抑郁；20-28表示中度抑郁；29-63表示严重抑郁
- 妊娠
- 共济失调(ataxia)
- 眩晕(dizziness)
- 镇静(sedation)
- 窄角型青光眼(narrow-angle glaucoma)
- 严重呼吸功能不全
- 胃旁路手术史(history of gastric bypass surgery)
- 阻塞性睡眠呼吸暂停需要持续气道正压通气装置(obstructive sleep apnea requiring a continuous positive airway pressure device)
- 斯坦福加速恢复试验（The Stanford Accelerated Recovery Trial,START）由国家药物滥用研究所(National Institute on Drug Abuse)和斯坦福麻醉系赞助(Stanford Department of Anesthesiology)。
- 该研究得到斯坦福大学机构审查委员会(Stanford University Institutional Review Board)的批准。所有患者均提供书面知情同意书，没有经济补偿。
（二）研究设计和治疗
本研究招募的患者在手术前2周被研究人员使用blocked, stratified randomization（依据手术和外科医生）进行随机化，进入2个治疗组中其中1个。
随机化列表(randomization list)是计算机生成的，相应附带有提供给手术室药房的随机化日志表(randomization log sheets)。每个外科医生/外科手术组合生成一个记录表(one log sheets)。
One log sheet was generated per combination of surgeon/surgery.
药剂师在随机卡片上记录了患者的信息，该卡片放在一个密封的信封中，表明开了哪种药物。患者，临床医生和研究人员对分配不知情，直至统计分析完成后。
安慰剂组术前接受1粒活性安慰剂（劳拉西泮，0.5mg）和3粒无活性安慰剂，随后从术后第1天开始每天3次，每次2粒无活性安慰剂，并持续72小时（总共10粒）。
- 劳拉西泮被选为活性安慰剂，以配合术前加巴喷丁的镇静作用。
- 术后，活性安慰剂被认为是不必要的，因为大多数患者接受了其他镇痛药物治疗。
治疗组术前接受4粒加巴喷丁，300毫克（总共1200毫克），术后服用2粒加巴喷丁，300毫克，一天3次（600毫克，每日3次）（总共10粒）。
不属于研究小组的医生不开加巴喷丁或普瑞巴林的处方。
Physicians not part of the research team were precluded from prescribing gabapentin or pregabalin.
若伴有显著镇静或眩晕（≥7分的不良反应严重程度评分，总分为10分）的患者将随后的研究药物剂量减少到一半（1粒）。
若镇静或眩晕的症状在下一次评估中还是≥7分，则停药。
（三）评估
- 在手术之前，患者完成了一项术前问卷包，通过Brief Pain
Inventory评估疼痛和阿片类药物的使用情况。
- 患者完成了两次Brief Pain Inventory，第一次评估未来手术部位的疼痛，第二次评估其他地方的疼痛。
- 患者报告了：
- 作者产生的自我报告的手术后发生慢性疼痛的可能性(author-generated measures of self-reported likelihood of developing chronic pain after surgery)
- 自我感知的疼痛敏感性(self-perceived sensitivity to pain)
- 手术后自我感知的对止痛药成瘾的可能性(self-perceived likelihood of addiction to pain medication after surgery)（eAppendix 1 in Supplement 2）。
- 其他评估工具包括：
- Marlow-Crowne社会期望量表(Marlow-Crowne Social Desirability Scale)
- 得分范围为0-33
- 0-8表示对社会认可的关注较低
- 20-33表示高度关注社会认可
- Barratt冲动性量表(Barratt Impulsivity Scale)
- 得分范围为30-120，分数越高表示冲动性越大
- 创伤后应激障碍检查表-平民版(Posttraumatic Stress Disorder
Checklist–Civilian Version)
- 得分范围为17-85，分数越高代表更多自我报告的创伤后应激障碍症状
- 状态焦虑量表(State Anxiety Inventory)
- 得分范围为20-80，得分越高表示状态焦虑(state anxiety)越来越大[对特定情况的焦虑]
- 特质焦虑问卷(Trait Anxiety Inventory)
- 分数范围为20-80，分数越高表示特质焦虑越来越多[经历焦虑的倾向]
- Euroqol视觉模拟量表(Euroqol Visual Analog
Scale)/欧洲生存质量调查表（Europe Quality of Life, EuroQOL）
- 健康自我评估的得分范围为0-100
- 0表示可想象的最差的健康状态
- 100表示可想象的最佳的健康状态
- 眩晕或镇静量表(Dizziness or Sedation Scale)
- 11分的数字评定量表
- 0表示无镇静
- 10表示可以想象的最严重的镇静
- 0表示没有眩晕
- 10表示可以想象的最严重的眩晕
- 由患者主观评价
- Marlow-Crowne社会期望量表(Marlow-Crowne Social Desirability Scale)
- 术后，研究人员每天在患者接受研究药物治疗时评估药物的不良反应。向患者询问所列出的和其他不良反应的是否存在及其严重程度。
- 为了评估盲法，在术后每天询问患者，其所服用的研究药物是安慰剂还是加巴喷丁？
- 出院后，通过电话进行modified Brief Pain Inventory，以评估与手术部位，药物使用和疼痛干预相关的疼痛（eAppendix 1 in Supplement 2）。
- 电话随访一直持续到：
- 连续5次报告其手术部位平均疼痛水平为0分（总分为10分）
- 连续5次报告其未使用阿片类药物
- 患者定义的完全康复
- 每天电话随访持续3个月，此后6个月每周1次，之后每月1次，直至手术后2年。
（四）研究结果
- 主要结果是疼痛缓解的时间
- 患者连续5次报告其手术部位平均疼痛水平为0分，基于疼痛的数字评定量表，总分为10分
- 次要结果是阿片类药物停用的时间
- 患者连续5次报告其未使用阿片类药物
- 持续疼痛或还在使用阿片类药物患者在6个月和1年时的比例
（五）统计学分析
该研究设计为具有90％的功效(power)来检测有利的风险比（HR），加巴喷丁组与安慰剂组相比，疼痛消退时间增加的HR为1.33。
Power指两总体确有差别，按α水准能发现它们有差别的能力。用1-β表示其概率大小。
设定双侧I类错误率为0.05，假设至少有504次疼痛缓解事件，则必须招募560名患者（基于之前的数据，删失率/censoring rate为10％）。
计划在每100次疼痛缓解事件后进行期中分析，并使用分割的α水平(partitioned α level)，以使整体研究的α水平维持在0.05。
用SAS软件version 9.4（SAS Institute Inc）进行统计学分析。所有统计检验均为双侧检验。连续变量用t检验进行比较，分类变量用χ2检验进行比较。
在意向性分析（intention-to-treat,ITT）人群中分析疼痛缓解和阿片类药物停用的时间，其中HR和双侧95％CI是基于分析计划中预先指定的按手术类型分层的Cox比例风险模型。
- 分层控制了与每种类型手术相关的不同程度的组织愈合以及特定手术（例如全髋或全膝关节置换）相关的多模式镇痛方案。
- 分层还控制了不同手术后持续性术后疼痛的不同风险。
对接受研究药物全部剂量的患者进行单独的预先设定的per-protocol分析（以类似的方式进行）。
A separate prespecified per-protocol analysis of participants who received all study drug doses was conducted in a similar manner.
在ITT人群中分析6个月和12个月时的疼痛持续和阿片类药物使用的OR值，基于logistic回归，按手术类型进行分层。
预先设定的亚组分析包括：
- 定义的高风险亚组
- 出现创伤后应激障碍症状
- 抑郁
- 自我报告的高成瘾易感性
- 其他事后亚组分析(post hoc subgroup analyses)包括：
- 手术类型
- 升高的state and trait anxiety inventory评分
- 升高的Opioid Risk Tool评分
- 定义的高风险亚组
在数据被揭盲之前完成所有分析。
根据术前评估对手术类型和有一定风险的患者组(at-risk participant)进行亚组分析（eAppendix 2 in Supplement 2）。
对至少接受1粒研究药物的所有患者的不良事件进行了总结。
三、结论
（一）患者
在2010年5月25日至2014年7月25日期间，共有1805名患者接受了筛查(screened)。在1383名不符合纳入标准的患者中，大多数超过了年龄的上限或者不会说英语(Figure)。
将422名患者进行随机的分组，其中215名接受加巴喷丁治疗，207名接受活性安慰剂治疗(Figure)。
加巴喷丁治疗组中，有208名患者开始治疗，活性安慰剂组中，有202名患者开始治疗，并均接受了至少1天的随访(ITT和safety分析人群)。
- 在ITT分析中纳入的患者中，平均（SD）年龄为56.7（11.7）岁
- 女性256人（62.4％），男性154人（37.6％）
共有139名（66.8％）患者接受了围手术期加巴喷丁治疗的完整方案，146名（71.9％）患者接受了活性安慰剂治疗的完整方案（per-protocol population）。
总体而言，410名患者中有125名（30.5％）没有接受完整的研究药物方案;，两组间比例差异无统计学意义（P = .23）。
- 随机接受安慰剂治疗的202例患者中有56例（27.7％）接受了部分剂量
- 随机接受加巴喷丁治疗的208例患者中有69例（33.2％）接受了部分剂量
总体而言，在410名患者中有94名（22.9％）报告眩晕或镇静的程度增加（Table 1）。
两组之间社会人口学特征和术中管理的基线水平具有可比性(Table 2)。
各组之间的术前疼痛情况相似。
该两组患者在作者生成的手术后发生慢性疼痛可能性的自我评价，疼痛敏感性和手术后疼痛药物成瘾可能性方面也相似。
在术前30天使用阿片类药物或既往使用过阿片类药物上，没有发现任何差异。
两组患者其阿片类药物风险工具的评分为阿片类药物滥用的低风险级别（0-3）。
（二）疗效
在进行了预先计划的中期分析之后，提前停止了该研究，因为达到了主要终点的无效停止边界：疼痛缓解的时间 。
Following a preplanned interim analysis, the study was stopped early for meeting a futility stopping boundary with regard to the primary end point: time to pain cessation.
接受加巴喷丁治疗患者的疼痛缓解的中位时间为84天（四分位距[IQR]，36-203天），接受活性安慰剂治疗的患者为73天（IQR，36-231天）。
对手术类型进行分层后，在我们的Cox多因素回归分析中，围手术期加巴喷丁不影响停止疼痛缓解的时间。
然而，如Table 3所示，接受加巴喷丁治疗的患者术后阿片类药物戒断率增加24％（HR，1.24; 95％CI，1.00-1.54; P = .05）。
然而，如Table 3所示，接受加巴喷丁治疗的患者术后阿片类药物戒断率增加24％（HR，1.24; 95％CI，1.00-1.54; P = .05）。
接受加巴喷丁治疗的患者阿片类药物停止(opioid cessation)的中位时间为25天（IQR，8-53天），接受活性安慰剂治疗的患者为32天（IQR，9-55天）。
Table 4列出了按时间间隔划分的阿片类药物戒断率。
82％的患者在术后5天仍在接受阿片类药物治疗。Table 4列出了每种类型的手术中阿片类药物戒断的中位时间。
在按方案分析(per-protocol analysis)中，围手术期加巴喷丁同样对疼痛缓解无影响，但术后阿片类药物戒断率增加37％（HR，1.37; 95％CI，1.06-1.88; P = .02）。
没有额外的二次分析的统计学结果是显著的（Table 3）。
None of the additional secondary analyses was significant (Table 3).
对于阿片类药物使用和疼痛缓解的时间完成了预先计划的亚组分析，除了手术类型外，没有显示出明显的治疗效果的异质性（eFigure 1 and eFigure 2 in Supplement 2）。
（三）副作用
两组间报告的1例或多例不良事件的发生率无显著差异 (Table 1)，其中202例安慰剂组的患者中有191例（94.6％）发生不良事件，208例加巴喷丁组的患者中有195例（93.8％）发生不良事件（P = .70）。
未接受加巴喷丁或安慰剂完整方案的两组患者，在镇静或眩晕上没有显著的差异（P = .23）。
接受加巴喷丁治疗的患者，其报告的便秘少于接受活性安慰剂治疗的患者（61.5% vs 72.8%; P = .02）以及更多的协调功能损伤（42.3% vs 32.7%; P = .03）和皮疹（13.0% vs 6.9%; P = .04）。
两组患者中，均发生2例严重不良事件。
这些事件涉及术后血流动力学不稳定和安慰剂组患者的手术部位血肿，以及加巴喷丁组患者的肺栓塞和气胸。这些事件与研究药物相关的可能性很低。患者无法正确猜测随机化状态（χ2，P= 0.30），表明盲法是成功的。
四、讨论
围手术期使用加巴喷丁，术前予以1200毫克，术后每8小时予以600毫克，持续72小时，不影响疼痛缓解的时间，疼痛缓解率(rate of pain resolution)，或术后6个月或1年慢性疼痛患者的比例。
然而，围手术期加巴喷丁在促进术后阿片类药物戒断方面表现出适当的效果。
基于这些发现，围手术期使用加巴喷丁可促进阿片类药物戒断并避免术后慢性阿片类药物的使用。
我们的临床试验与围手术期加巴喷丁在急性疼痛的背景下缺乏疗效的研究一致，并通过将这些发现扩展到术后疼痛缓解来增加现有文献。
Our clinical trial is consistent with research regarding the lack of efficacy of perioperative gabapentin in the context of acute pain and adds to the existing literature by extending these findings to postoperative pain resolution.
该临床试验广泛的纵向随访使我们能够描述疼痛的连续性并为我们的无效假设提供支持，即围手术期加巴喷丁对远期疼痛的缓解没有影响。
术前加巴喷丁以剂量依赖性方式与意识水平的显著降低相关，并且在麻醉后监护室中停留的时间更长。
同样，术前接受加巴喷丁治疗的患者也会发生呼吸抑制，在老年患者和多模式镇痛的患者中这种风险更高。
相比之下，我们的研究表明，两组患者的不良事件发生率很高，可能是因为术后的状态而非药物的效应导致。
老年患者和那些被排除在该实验以外患有合并症的患者可能会出现更多加巴喷丁相关的不良反应（嗜睡，共济失调，镇静，眩晕）并且需要减少剂量。
加巴喷丁显著增加出院后阿片类药物停用的比例。这一发现与先前的工作产生共鸣，这表明阿片类药物戒断率的决定因素在很大程度上与疼痛持续时间和疼痛消退时间的决定因素无关。
之前关于加巴喷丁对阿片类药物使用影响的试验仅限于住院期间的术后即刻使用。
由于大多数患者在此期间需要继续使用阿片类药物，因此在最初的24-72小时内显著减少阿片类药物的剂量可能不具有临床意义。
我们的研究表明，围手术期3天中使用加巴喷丁可能在出院后很长时间内促进阿片类药物的远期停用。
鉴于在每个方案分析(per-protocol analysis)中注意到的更显著和更大的临床效果，延长术后加巴喷丁的使用剂量可能会更大程度地增加术后阿片类药物的戒断。
Given the more significant and larger clinical effect noted in the per-protocol analysis, it is possible that extended postoperative gabapentin dosing would lead to even greater increases in postoperative opioid cessation.
虽然Supplement 2的eAppendix 2中提出的亚组分析的结果应该谨慎地解释，但似乎围手术期加巴喷丁的使用在特定手术中可能更有效地促进阿片类药物的停用。
未来的研究应该验证正在进行特定手术的不相关的手术人群，并确定术后加巴喷丁的最佳使用剂量和使用时间，以避免阿片类药物的长期慢性使用。
五、局限性
我们的方案检验了加巴喷丁作为辅助用药是否改善了当前标准的术后疼痛管理。
然而，由于医生为不同的患者开出了不同的药物，我们自由的治疗方案(permissive regimen)可能会增加患者之间的差异，这可能会使我们的结果偏向无效。
在我们的研究过程中，对围手术期加巴喷丁和普瑞巴林用于减少术后急性疼痛严重程度的潜在效用的认识有所提高。
绝大部分违反研究协议的行为是患者在研究方案之外接受加巴喷丁或普瑞巴林治疗。
在两个治疗组中，有效治疗药物的混用，会使我们的结果趋向于无效（零）。 > The mixture of active treatment into both treatment groups would be expected to bias our outcomes toward the null.
相比之下，加巴喷丁对疼痛缓解的时间没有任何影响是一以贯之的，并且在ITT和每个方案分析中都相似，故此，增加了我们的信心，即加巴喷丁对疼痛缓解的时间没有影响是真实的。
六、结论
在混合手术队列中，围手术期加巴喷丁不影响术后疼痛缓解的时间。
然而，这种方案导致阿片类药物戒断率略有增加。鉴于加巴喷丁是
促进阿片类药物明确戒断的重要佐剂而不仅仅是减少术后阿片类药物的使用需求，在阿片类药物滥用导致死亡和成瘾的全国流行的背景下，具有重要且及时的临床意义。
未来的工作聚焦于验证延长术后加巴喷丁治疗方案和对于缓解非癌症患者的慢性疼痛，在阿片类药物减量期间同时给药的效果。有必要进一步表征加巴喷丁对阿片类镇痛药物使用的影响（与疼痛持续时间的影响无关）以及该药物的作用机制（即促进阿片类药物停用并避免阿片类药物的慢性使用）。
Future work examining the effect of extended postoperative gabapentin regimens and concurrent administration during opioid tapering in patients with chronic noncancer pain is warranted to further characterize the effects of gabapentin on opioid analgesic use (independent of effects on pain duration) and the mechanisms by which this medication promotes opioid cessation and prevents chronic opioid use.