儿童骨龄：正常、异常和变异（未完）

说明：
1. 翻译自P. M. Dautt Medina, A. J. Zavala, D. Solis Cano,et al.Child Bone Age: Normal, Abnormal and Variants.ECR 2019,C-3728.

一、学习目的

了解儿童手部骨骼的正常发育情况
确定主要的解剖变异
了解内分泌发育性疾病
建立最佳解释的顺序
掌握不同的影像学诊断方法

二、背景

年龄可以用几种方式来定义：
- 骨龄
- 形态年龄(morphological age)
- 第二性征发育年龄
- 初潮年龄(age at menarche)
- 牙齿年龄
  
  这些参数都被描述为定义生理年龄(physiological age)的方法。
在儿童年龄(pediatric age)中有几个因素对儿童的发育和正常生长有影响，因此，按时间顺序的年龄(chronological age)并不一定表示儿童生理成熟的程度(degree of biological maturation)。
到目前为止，唯一被接受的成熟指标，从出生到发育成熟，都是骨龄。
尽管通过X线检查的骨骼成熟度(maturity of the bones)只表示发育成熟过程中的一部分，但儿科医生和内分泌医生都认同，骨龄估计值(estimate of bone age)接近并反映了个体的生物学年龄。

三、影像学发现及步骤细节

（一）骨骼的发育成熟

出生后，在发育的不同阶段，手部和腕部的骨骼是判断骨骼成熟最合适的指标。
在大多数健康儿童中，腕骨(carpal)、掌骨(metacarpal)和指骨(phalangeal bones)都有既定的骨化序列，这一序列对男女来说都是非常稳定的(Table 1 and Table 2)。
- 初级骨化中心(primary center)骨化为骨干(diaphysis)
- 次级骨化中心骨化为骨骺(epiphysis)
  
  > Table 1.
  
  > Table 2.
随着次级骨化中心逐渐骨化，软骨被骨取代，直到只有一薄薄的软骨层，即骺板(epiphyseal plate)，将骨干与骨骺分开。
- 骨骺附近的骨干部分称为干骺端(metaphysis)，代表骨的生长端。
- 只要骨骺软骨板(epiphyseal cartilage plate)继续存在，骨干和骨骺都会继续生长。
- 但最终，成骨细胞停止增殖，骺板骨化。此时，骨干和骨骺的骨结构融合，生长停止(Figure 1)。
  
  Figure 1. 软骨内成骨。
骨龄是人类生长发育过程中最常见的生物学成熟指标，如手腕X线所示，骨龄来自对骨骼发育连续阶段的检查。
- Greulich和Pyle
- Tanner-Whitehouse
  
  当今最常用的骨龄技术

（二）足骨

包括跗骨、跖骨和趾骨。

跗骨(tarsal bones)，共7块，属短骨。分前、中、后三列：

跗骨几乎占据全足的一半，与下肢支持和负重功能相适应。
- 后列：
  - 上方的距骨(talus)
    - 距骨上面有前宽后窄的关节面，称距骨滑车，与内、外踝和胫骨的下关节面相关节
    - 距骨下方与跟骨相关节
  - 下方的跟骨(calcaneus)
    - 跟骨后端隆突，为跟骨结节
- 中列：
  - 距骨前方的足舟骨(navicular bone)
    - 距骨前接足舟骨，其内下方隆起为舟骨粗隆，是重要体表标志
    - 足舟骨前方与三块楔骨相关节，外侧的骰骨与跟骨相接
- 前列：
  - 内侧楔骨(medial cuneiform bone)
  - 中间楔骨(intermedius cuneiform bone)
  - 外侧楔骨(lateral cuneiform bone)
  - 跟骨前方的骰骨(cuboid bone)
跖骨(metatarsal bones)：
- 共5块，为第1~5跖骨，形状和排列大致与掌骨相当，但比掌骨粗大。
- 每一跖骨近端为底，与跗骨相接，中间为体，远端称头，与近节趾骨相接。
- 第5跖骨底向后突出，称第5趾骨粗隆，在体表可扪到。
趾骨(phalanges of toes,bones of toes)：共14块。
- 踇趾为2节，其余各趾为3节。
- 形态和命名与指骨相同。
- 踇趾骨粗壮，其余趾骨细小，第5趾的远节趾骨甚小，往往与中节趾骨长合。

（三）手骨

腕骨(carpal bones)：共8块，排成近、远两列。
- 近侧列由桡侧向尺侧为：
  - 手舟骨(scaphoid bone)
  - 月骨(lunate bone)
  - 三角骨(triquetral bone)
  - 豌豆骨(pisiform bone)
- 远侧列为：
  - 大多角骨(trapezium bone)
  - 小多角骨(trapezoid bone)
  - 头状骨(capitate bone)
  - 钩骨(hamate bone)
- 8块腕骨构成一掌面凹陷的腕骨沟。
- 手舟骨、月骨和三角骨近端形成的椭圆形关节面，与桡骨腕关节面及尺骨下端的关节盘构成桡腕关节。
掌骨(metacarpal bones)：共5块。
- 由桡侧向尺侧：依次为第1-5掌骨。
- 近端为底，接腕骨
- 远端为头，接指骨
- 中间部为体
指骨(phalanges of fingers)：属于长骨，共14块。
- 拇指有2节，分为：
  - 近节指骨
  - 远节指骨
- 其余各指为3节，分为：
  - 近节指骨
  - 中节指骨
  - 远节指骨
- 每节指骨的近端为底，中间为体，远端为滑车
- 远节指骨远端掌面粗糙，称远节指骨粗隆

（四）Greulich and Pyle

手部和腕部X线上出现的：
- 第一个骨化中心是头状骨(capitate)
- 最后一个骨化中心通常是拇指拇收肌的籽骨(sesamoid of the adductor pollicis of the thumb)
第一个骨骺中心(epiphyseal center)出现在桡骨远端，其次是近端指骨、掌骨、中指骨、远端指骨，最后是尺骨。
但是，这个序列有两个主要的例外情况：
- 拇指远端指骨的骨骺通常与掌骨的骨骺同时出现
- 第五指的中节指骨的骨骺通常是最后骨化的(Figures 2, 3, 4)
Figure 2. 骨骼的正常发育。手-腕图。第一个骨化核是头状骨(capitelum)，其次是钩骨(hamate)，然后是桡骨骨骺。从近端到远端，掌骨和指骨开始骨化，除拇指远端指骨和第五指的中节指骨。

Figure 3. 年仅1岁的女婴。左手X线显示头状骨和钩骨骨化，可见近节指骨的骨骺(白色箭头)，同时可见拇指远节指骨的骨骺(蓝色箭头)。

Figure 4. 腕骨的发育。

（五）Tanner-Whitehouse.

Tanner-Whitehouse方法是一种特定于骨骼的评分技术，根据某些明确定义的成熟度指标的表现，将数值评分分配给选定的手-腕骨。

The Tanner-Whitehouse method is a bone-specific scoring technique in which a numerical score is assigned to selected hand-wrist bones depending on the appearance of certain well defined maturity indicators.
与以前的图集方法相比，该技术的优点是骨骼之间的成熟差异度在统计上降低到最小，从而减少了骨骼之间的不一致。

（六）出生后2年内的骨龄

在出生后2年内，骨龄是很难计算的。刚出生时，手的X线上没有骨化核(ossification nuclei)，直到出生后第一年才出现。
然而，数值方法在足和左踝侧位X线的基础上，对5个骨化核按其成熟程度标准进行评分。5个骨化核为：
- 跟骨(calcaneus)
- 骰骨(cuboids)
- 第三楔骨(third wedge)
- 胫骨和腓骨的远端骨骺(distal epiphysis of the tibia and fibula)
  
  所有这些指标的总和反映了骨成熟的程度，必须与一般人群的标准进行比较。
作为骨成熟的粗略估计，我们观察了以下骨化核：
- 在3个月时，大的钩骨(hamate bone)是明显的，并且仍然是前6个月唯一的骨化核。
- 而桡骨远端骨骺，女孩通常在10个月左右出现，男孩在15个月左右出现(Figure 7)。
  
  Figure 7. 足骨骨龄与Greulich和Pyle法比较。GP法测定的男性骨龄在3个月~1.3年之间无明显变化，足骨骨龄在出生后第1年更具特异性。

（七）手和腕之外

1950年，Greulich和Pyle发展并出版了全世界闻名的“手的骨骼成熟图集(Atlas of Skeletal Maturation of the Hand)”，以帮助临床医生研究患有代谢障碍或有预兆原因(prognostic reasons)的儿童，以了解儿童人群的最终身高。
1952年，Girdany和Golden发表了一种方法，根据肘关节、肩关节、髋关节、膝关节和踝关节以及脊柱的可视化来评估骨龄(Figure 8)。

Figure 8. Girdany和Golden的方法
- 根据骨化中心的表现，与标准图像进行比较，确定患儿的近似骨龄和骨成熟度。
- 将该方法应用于骨骼发育程度的评估中，有一些研究对两种方法进行了比较，结果表明两种方法的评价结果无显著差异。
另一个可靠的方面是使用一些像CRITOE这样的辅助记忆词，利用儿童肘关节骨化中心出现的瞬间(Figures 9, 10)。
- C-Capitellum 肱骨小头
- R-radial head 桡骨小头
- I-internal (medial) Epicondyle 内上髁
- T-trochlea 肱骨滑车
- O-olecranon 尺骨鹰嘴
- E-external (lateral) epicondyle 外上髁
  
  > Figure 9. 肘部骨化中心(CRITOE)
  
  > Figure 10. CRITOE法。8岁女孩伴完整的骨化中心。被认为是正常的，即使外上髁几乎看不见(正常骨化在11岁时)，其余的结构在时序年龄上是相当正常的。
还有其他方法，包括Risser分类(Risser classification)，根据髂嵴隆起(iliac crest apophysis)的骨化和融合程度预测骨骼成熟程度。
- 该方法适用于儿童脊柱侧凸患者。
- 这是基于骨化程度与脊柱骨骼成熟程度相关的观察。
总之，手和腕以外其他区域的骨骼成熟度在肥胖和内分泌疾病患者的研究方案中是一个非常有用的补充。

（八）MRI(Figure 11)

Figure 11. 5岁男孩，左手的MRI，头状骨和钩骨已骨化，所有的指骨骨骺均清晰显示，如桡骨骨骺和豌豆骨(pisiform)，月骨(lunate)在T2 Fatsat序列上显示较好(黄色箭头)

使用单一冠状位T1 VIBE-3D-WE序列对左手进行MRI检查，是一种可行的无辐射替代方法，可用于替代使用GP标准估算青少年的骨龄。
通过手的MRI和Greulich-Pyle图集，专家可以在2 SD范围内正确估计健康青少年的年龄，且具有较高的一致性。
- 然而，当估算范围仅为1 SD时，估算的骨龄往往比时序年龄大。
缺点
- 高成本
- 可获得性
- 需要麻醉
- 时间

（九）BoneXpert

BoneXpert方法是一种医学软件，它根据手部15块骨骼的X线边界进行重建，以计算每块骨骼(桡骨、尺骨和11个短骨)的内在骨龄。
最后，它将内在骨龄转换为Greulich Pyle或Tanner Whitehouse骨龄(Figure 12)。

> Figure 12. Bone Xpert Software
它会自动拒绝骨骼形态异常或图像质量极差的图像。
从方法论的角度来看，它包含了以下创新：
- 骨重建的生成模型(活动外观模型)。
  
  A generative model (active appearance model) for the bone reconstruction
- 通过主成分分析(principal component analysis)，从形状、强度和质地评分预测骨龄。
- 公认的骨龄概念，将每块骨骼的骨龄定义为对手部其他骨骼骨龄的最佳估计。
- 一种常见的骨龄模型。
  
  A common bone age model for all
- Tanner Whitehouse和Greulich Pyle骨龄的统一建模
BoneXpert是基于1559幅图像开发的，并在Greulich Pyle图册上进行了验证。
- 其能评估的年龄范围为2-17岁，标准差(standard deviation)为0.42年，[0.37；0.47]95%。
- 在84张Tanner Whitehouse标注的临床图像上，标准差为0.80年，[0.68；0.93]95%。
Greulich Pyle骨龄测定的精确度(在重复的X线片上产生相同结果的能力)是在适当的假设下从六个纵向系列的X线片中推断出来的。

（十）影响骨龄的因素

每个个体发育成熟和生长的节奏(rhythm)不同，只要骨骺软骨斑块(plaque of epiphyseal cartilage)持续存在，骨干和骨骺都会继续生长。
然而，随着时间的推移，成骨细胞(osteoblasts)将停止增殖，骺板(epiphyseal plate)骨化，这就是生长停止的时候。
骨成熟过程延迟或加速的改变是有生理和病理原因的。下列因素在骨成熟过程中起着重要作用：
- 肥胖
- 遗传
- 环境因素
- 激素：
  - 甲状腺素
  - 生长激素
  - 性激素(sex steroids)
在肥胖或青春期早期的儿童中，骨龄和时序年龄之间存在不一致。

（十一）原发性和继发性生长延迟

原发性生长延迟是由于遗传缺陷(genetic defect)或产前损伤(prenatal damage)，导致骨干缩短，而不是骨骺成熟的显著延迟。
继发性生长延迟与营养、代谢或未知因素有关，如特发性(体质)生长迟延综合征。

idiopathic (constitutional) growth retardation syndrome
特发性矮小患者(patients with idiopathic short height)的骨龄经常延迟，当年龄为8-11岁时，延迟平均为1.5-2年(0-4岁)，因此每当生长延迟时，就与生长激素缺乏(growth hormone deficit)有关。
虽然骨龄的延迟并不总是意味着青春期的延迟，但骨龄不延迟是反驳存在生长激素缺乏的有力论据。
接受生长激素治疗的患者在青春期前和青春期有加速骨龄的作用，但大多数情况下骨龄被推迟。

Patients treated with growth hormone have an acceleration in bone age during prepuberty and puberty, but bone age is usually delayed in most.
生长激素缺乏的主要原因(Table 3)。

> Table 3. 生长激素不足的主要原因
在那些身材矮小且伴有宫内生长发育延迟(delayed intrauterine growth)的患者中，我们发现骨龄延迟到8岁。然而，在青春期前阶段，rapid acceleration occurs with a premature and reduced liberal growth.
在Turner综合征(Turner syndrome)中，骨成熟通常在出生后的第一次评估中稍有延迟，持续10年，随后由于雌激素的完全或部分缺乏而导致成熟延迟。
在慢性肾脏疾病中，我们发现骨龄延迟和青春期延迟。然而，青春期他们在成长上有加速，随后逐渐失去高度(Figure 13,14)。

Figure 13. 骨龄延迟图表

Figure 14. 骨龄提前图表

（十二）骨龄提前(Bone age advanced)

考虑到高身高的存在，在青春期早期的患者中可以观察到轻微的骨龄提前，骨成熟的进程缓慢。
在其他情况下，青春期是快速发展的，当它被早期诊断时，骨龄只能是最小的加速，必须紧跟其后。

In other cases, puberty is rapidly progressive and when it is diagnosed early, bone age could be only minimally accelerated and must follow closely.
性激素主要作用于短骨而不是大骨(large bones)，因此短骨(short bones)更有助于诊断。
肥胖通常是导致高身高的最可能原因，这可能是由胰岛素和IGF-1介导的。
垂体巨人症(pituitary gigantism)中生长激素的过度分泌被称为McCune-Albright综合征。
身高较高的躯体(body segments)出现变形征(dysmorphic signs)或不对称(asymmetries)，应使我们思考与巨大儿(macrosomia)相关的综合征(Beckwith-Wiedemann和Sotos综合征)，这将显示骨龄提前和快速增长的骨龄(fast-growing bone age)（随后延迟/later delayed）。
示例(Figures 15, 16, 17, 18)

Figure 15. 13岁，伴有Turner。手部骨龄(10~11岁)，所有骨化核均呈已呈现(11岁)。出现掌骨和指骨征象。

Figure 16. 5岁女童。头状骨(capitate bone)和钩骨(hamate bone)已骨化。三角骨已骨化，小多角骨和手舟骨较小(白色箭头)。月骨尚未骨化(点状圆圈)。注意掌骨和指骨的所有次级骨化核的存在，以及桡骨和尺骨的骨骺(蓝色箭头)。

Figure 17. 9岁Turner综合征患者，第5，第4和第3掌骨短。

Figure 18. 骨龄正常及多指畸形(polydactyly)。A.拇指植骨多指畸形；B.掌骨和指骨均重复。