高山流水

说明：
1. 翻译自Xu R, Ebraheim NA, Gove NK, et al.Surgical anatomy of the sacrum.Am J Orthop (Belle Mead NJ),2008,37(10):E177-81.

说明：
1. 翻译自Gregory B. Lim(Chief Editor, Nature Reviews Cardiology).COMPASS-guided secondary prevention,nature reviews cardiology,14 December 2017.

2017年8月27日，备受关注的COMPASS试验结果在西班牙巴塞罗那举办的欧洲心脏病协会大会(ESC)上重磅揭晓。数据显示，对于稳定性动脉粥样硬化性血管疾病患者，与阿司匹林单药治疗相比，小剂量利伐沙班加阿司匹林治疗可降低心血管事件发生率，尽管大出血事件更多，但具有良好的临床净获益。研究结果同期发表于《新英格兰医学杂志》。

COMPASS试验是一项大型双盲Ⅲ期临床试验，纳入了27,395名患有稳定性动脉粥样硬化性血管疾病的患者，其中90.6％患有冠心病(coronary artery disease,CAD) ，27.3％患有外周动脉疾病(peripheral artery disease,PAD)。

患者被随机分配至下列三组：利伐沙班（2.5 mg bid）+阿司匹林（100mg qd）组、利伐沙班（5mg bid）组或阿司匹林（100mg qd）组。

值得注意的是，两种剂量的利伐沙班均低于房颤患者预防中风的10mg剂量。

主要疗效终点为首次发生心血管死亡、卒中或心肌梗死的复合终点；主要安全性终点为大出血。原计划随访5年，在平均随访23个月时观察到联合治疗组获益显著时停止。

结果显示，与阿司匹林单药治疗组相比，联合治疗组主要终点发生率降低（4.1% vs 5.4%，HR 0.76，95%CI 0.66-0.86，P＜0.001）。但是，与仅使用阿司匹林相比，仅使用利伐沙班并没有显著的统计学差异（4.9％ vs 5.4％; HR 0.90, 95％CI 0.79-1.03，P = 0.12）。

联合治疗的全因死亡率也显著降低，其在联合治疗组、利伐沙班和阿司匹林组中分别为3.4%, 4.0%,和4.1%。

联合治疗组和阿司匹林单药治疗组的大出血事件（大多数为胃肠道出血）发生率分别为3.1%和1.9%（HR 1.70，95%CI 1.4-2.05，P＜0.001），利伐沙班单药治疗组也高于阿司匹林单药治疗组(2.8% versus 1.9%; HR 1.51, 95% CI 1.25–1.84, P < 0.001)。

随后，研究者在《柳叶刀》发表了对稳定性冠心病和外周动脉疾病患者的独立分析。

在24,824例稳定性冠心病患者中，与阿司匹林单药治疗组相比，联合治疗降低了主要终点发生率（HR 0.74,95％CI 0.65-0.86，P <0.0001）和死亡率（HR 0.77,95％CI 0.65-0.90，P=0.0012），但大出血风险升高（HR 1.66，95％CI 1.37-2.03，P <0.0001），主要是胃肠道出血。与单用阿司匹林相比，单用利伐沙班并未显著改善主要疗效，反而增加了大出血的风险。

在7,470名外周动脉疾病患者中，与阿司匹林单药治疗相比，联合治疗降低了主要终点事件发生率（HR 0.72，95％CI 0.57-0.90，P=0.0047）以及包括截肢在内的主要不良肢体事件（HR 0.54,95％CI 0.35-0.82，P=0.0037），而大出血风险升高(主要是胃肠道出血)（HR 1.61，95％CI 1.12-2.31，P=0.0089）。与单用阿司匹林相比，单用利伐沙班并未显著降低主要终点事件发生率，但确实减少了主要不良肢体事件，同时也增加了大出血事件。

“COMPASS的研究人员获得了利伐沙班的最佳剂量，从而最大限度地提高了联合用药的疗效，同时最大限度地减少了出血风险，”Jack Hirsh（加拿大安大略省McMaster University）评论说，他并没有参与该试验。“这些发现可能会改变临床实践，因为这种联合用药不仅增加了净临床效益，而且降低了总死亡率，”他补充道。

这一研究结果可能改变临床实践以及今后的指南修订，影响冠心病和外周动脉疾病的二级预防。但出血风险升高的问题也不容忽视。目前，研究人员正在测试泮托拉唑(pantoprazole)是否可以降低接受抗血栓治疗以进行二级预防的患者的消化道出血风险。临床医生需要充分考虑获益风险比，为患者提供最佳的治疗方案。

说明：
1. 翻译自Gregory B. Lim(Chief Editor, Nature Reviews Cardiology).Putting on the brakes: NOAC antidotes,nature reviews cardiology,14 December 2017.

尽管非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOACs）在临床试验中改善了患者的结局，但他们在没有解毒药(antidote)的情况下就上市了。也许由于维生素K拮抗剂的临床经验，其效果可以通过凝血酶原复合物浓缩物或维生素K的治疗来逆转，临床医生和患者担心如果患者经历大出血、创伤或需要紧急手术时，缺乏逆转抗凝的方法。服用NOAC的患者中，有大约2%～3％发生大出血。

NOAC解毒剂主要有三种：Idarucizumab、Andexanet和Ciraparantag。

Idarucizumab是一种能够与达比加群结合的单克隆抗体片段，于2015年获得FDA批准。

关键的Ⅲ期试验是一项多中心、前瞻性、open-label研究，纳入503名未控制出血的患者（A组，301例）和拟接受紧急手术的患者（B组202例）。

A组患者主要表现为消化道出血或颅内出血，解毒剂止血的中位时间为2.5 h。B组患者中93.4％在术前实现止血（Idarucizumab给药后平均1.6 h）。

Andexanet是一种重组修饰的人因子Xa蛋白，可以与因子Xa抑制剂结合，使患者自身体内的Xa因子再次参与凝血过程。尽管idarucizumab仅可用于逆转达比加群的抗凝活性，但Andexanet是任何已批准的直接因子Xa抑制剂（阿哌沙班，贝曲沙班，依度沙班或利伐沙班）的潜在解毒药。

接受阿哌沙班或利伐沙班的50～75岁健康志愿者中，100％患者在使用Andexanet后2～5分钟完全恢复凝血酶的产生。

在一项多中心，前瞻性，开放标签(open-label)，单组研究中，67例给予因子Xa抑制剂后18小时内出现急性大出血的患者用andexanet（推注，然后输注2小时）治疗。 在分别服用利伐沙班或阿哌沙班的患者中，Andexanet治疗使Xa因子活性降低了89％和93％。

Ciraparantag是一种合成的小分子（D-精氨酸化合物），可以广泛地结合并抑制肝素、低分子肝素、达比加群和直接因子Xa抑制剂。因此如果证明其有效的话，可提供比idarucizumab或andexanet更广泛的抗凝逆转效果。

在促凝和抗凝之间达到适当的平衡非常具有挑战性，并且在针对andexanet或idarucizumab的试验中分别在30天或90天的随访期间观察到血栓形成事件(thrombotic events)。

这两项试验均在具有大量合并症和serious index events的老年患者群体中进行，其中许多患者在解毒剂给药后未针对潜在病症重新开始抗凝治疗。

解毒剂对这些不良事件的贡献尚不清楚，并且大多数事件发生在解毒剂已被代谢和排泄之后，但是解毒剂可能已经诱导了持续更久的效果。

Idarucizumab在FDA的加速批准计划下获得批准，并且正在考虑将andexanet作为突破性的治疗方法：designations granted to treatments for life-threatening conditions or that fulfil major unmet medical needs.

但要求收集有关安全性和有效性的上市后数据。

2015年的心脏安全研究联盟(cardiac safety research consortium)会议，强烈支持收集Ⅳ期数据，作为审批流程的重要组成部分。

解毒药可以显著提高NOAC的安全性，提供一种“制动(put the brakes)”抗凝的机制。随着这些解毒药进入临床，持续收集的数据有助于了解其改善患者结果的程度。

说明：
1. 翻译自Gregory B. Lim(Chief Editor, Nature Reviews Cardiology).In search of better therapies to prevent device-induced thrombosis,nature reviews cardiology,14 December 2017.

血液接触医疗器械（如机械心脏瓣膜和导管）会诱发血栓形成(thrombogenic)。血栓形成(Thrombosis)可以通过在手术期间从受损组织释放的组织因子或通过将血液暴露于人造假体表面来激活凝血的接触通路来触发。因此，暴露于这些装置的患者通常需要抗凝治疗，以防止装置失效和血栓栓塞的并发症。

预防医疗器械诱发血栓形成(medical-device-induced thrombosis)的标准治疗是普通肝素或VKA（如华法林），但这些药物存在一些局限，因此需要寻找在剂量效应(dose–response)上更可预测的抗凝药。

包括需要常规监测凝血，以及需要限制部分食物，酒精和药物，以避免多种食物和药物的相互作用。

OASIS-5和OASIS-6试验结果显示，行经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者中，磺达肝癸钠与普通肝素或低分子肝素相比，导管诱导的血栓形成风险更高。

动物模型的初步研究证明了达比加群直接抑制凝血酶在预防瓣膜血栓形成中的效果。然而，评估机械心脏瓣膜患者使用达比加群的RE-ALIGN试验不得不提前终止，因为与调整剂量的华法林相比，达比加群组出血并发症发生率较高。此外，即使是大剂量达比加群（300mg bid）在预防血栓栓塞并发症方面的效果也不如华法林。

华法林可能比达比加群更有效，因为华法林在许多水平上抑制凝血（通过抑制组织因子诱导的凝血激活和接触途径诱导的凝血激活，以及抑制在共同途径中因子X和凝血酶的合成）。相比之下，达比加群仅抑制凝血酶。如果产生的凝血酶浓度很高，它可能会压倒局部的达比加群水平。

直接Xa因子抑制剂可能是抑制血栓形成的更好选择，因为每个Xa因子的分子诱导产生1,000个凝血酶分子。因此，抑制因子Xa可能会使凝血酶的产生减少到与华法林所导致的相似的水平。事实上，阿哌沙班和利伐沙班的临床前研究结果是有希望的。

对于预防动物模型（猪）植入心脏瓣膜血栓形成方面，利伐沙班口服给药优于LMWH皮下注射；阿哌沙班实验结果与之相似。要成功用于临床实践，阿哌沙班和利伐沙班还需要更进一步的动物实验和人体研究。

预防器械诱发的血栓形成其他有希望的方法集中在使人工表面减少血栓形成(rendering artificial surfaces less thrombogenic)。这些方法包括改进表面以抵抗血液中蛋白质和细胞的吸附(adsorption)(例如将抗血栓形成药物移植到生物材料表面)和抑制凝血酶和纤维蛋白的生成(例如调节吸附的蛋白质和人造表面之间的静电和疏水相互作用或用胰蛋白酶抑制剂覆盖在装置上)。

说明：
1. 翻译自Ashburn MA, Fleisher LA.The Role of Gabapentin in Multimodal Postoperative Pain Management.JAMA Surg,2018,153(4):312.

2016年约有64 000人因药物过量死亡而死亡，其中许多死亡涉及阿片类药物。Opioid prescribing decision是美国阿片类药物持续危机的主要原因。

阿片类处方药是迄今为止最常滥用的阿片类药物。滥用阿片类处方药的人中，88%是从1名医生处（35％）或亲戚朋友处（53％）获得这些药物。

术后使用阿片类药物的持续时间可能是进展为慢性阿片类药物使用的关键决定因素，其与患者伤害的风险增加有关，包括误用，滥用和成瘾的发展。

术后快速康复是一项循证努力，旨在为外科手术患者提供综合的围手术期护理，以改善患者的治疗效果。

加巴喷丁是一种抗癫痫和镇痛药物，已被证明在手术后给药时具有镇痛(analgesic)和阿片类药物保留(opioid-sparing)作用。

虽然加巴喷丁的阿片类药物保留效应使其成为一种有趣的药物，可以考虑作为多模式镇痛的一部分，但手术后常规使用的价值已经受到质疑，因为这样的使用可能无法改善患者的预后。

Hah及其同事报告了他们的一项临床试验结果，该试验评估了手术后短期使用加巴喷丁的情况。

这项随机，安慰剂对照的研究评估了术前使用加巴喷丁1200 mg，术后72小时，每8小时使用加巴喷丁600 mg，对422名接受各种外科手术患者的的影响(对照组使用活性安慰剂)。该研究的目的是评估急性加巴喷丁给药对术后远期疼痛和阿片类药物使用的影响。

当计划的中期分析显示两组之间在疼痛停止的时间方面没有差异时，该研究提前停止，接受加巴喷丁治疗的患者中位数为84天，接受安慰剂治疗的患者中位数为73天。

Hah等报道了术后阿片类药物中断率的临床适度差异(clinically modest differences)，加巴喷丁组的中断中位时间为25天，而安慰剂组则为32天。

两组中均有少数患者继续服用阿片类药物并且在术后1年报告持续性疼痛。不幸的是，许多患者在手术后出现慢性疼痛，导致长期服用阿片类药物。

考虑到本研究中麻醉并没有标准化，也不可能标准化（考虑到纳入了各种各样的外科手术）。然而，麻醉的进行，尤其是围手术期区域麻醉的使用，肯定会影响患者的疼痛经历，并可能影响手术后慢性疼痛的发展。

同样地，似乎术后阿片类药物的处方也没有标准化，留给了负责治疗的临床医生决定。除疼痛之外还有几个因素也导致术后阿片类药物的持续应用，包括处方医师习惯不同，以及一些患者特异性因素，如抑郁，焦虑和睡眠障碍。

术后阿片类药物给药的持续时间受到了大量的关注，许多政策制定者呼吁严格的时间限制，从而减少与长期使用相关的危害。

虽然Hah及其同事为这个难题提供了一个有趣的线索，但需要做更多的工作来确定加巴喷丁的使用是否有助于这些作用。

说明：
1. 翻译自Jennifer Hah,Sean C. Mackey,Peter Schmidt,et al.Effect of Perioperative Gabapentin on Postoperative Pain Resolution and Opioid Cessation in a Mixed Surgical Cohort.JAMA Surg,2018,153(4):303–311.

一、前言

1. 每年有超过5100万美国人接受手术，其中大多数使用阿片类药物进行疼痛管理。高达13％的患者在术后开始使用慢性阿片类药物。

2. 大多数接受手术的患者需要使用阿片类药物，无论之前的阿片类药物相关不良事件如何。手术前就接受阿片类药物治疗的患者需要服用更高的剂量和更长的时间，从而加剧了慢性阿片类药物使用，误用，成瘾和过量服用的风险。

3. 在限制阿片类药物使用的同时，当代医学正面临着充分控制疼痛的挑战。一种方法是伴随使用非阿片类佐剂缓解疼痛。

   • 加巴喷丁是电压依赖性钙通道的α2-δ亚基的配体，其能够减弱钙通道内流(influx)，从而减少兴奋性递质释放和脊髓致敏(spinal sensitization)。
   • 加巴喷丁还可以激活下行的去甲肾上腺素能疼痛抑制系统(noradrenergic pain inhibitory system)，并减少小胶质细胞(microglial)激活以及促炎细胞因子的表达。
   • 围手术期加巴喷丁可降低术后(耳鼻喉科、骨科手术，乳房切除术和腹部/盆腔手术)疼痛的发生率和强度，达6个月之久。专业指南主张围手术期给予加巴喷丁作为多模式镇痛的一个组成部分，但其在多模式镇痛方面的疗效参差不齐。
   • 关于加巴喷丁对慢性术后疼痛的影响的结论受限于样本量较小，术后随访时间短，patient attrition，不同的手术队列和不同的给药方案。

4. 鉴于（加巴喷丁）能够使阿片类药物使用需求减少的证据，专业协会建议使用加巴喷丁作为急性疼痛管理的最佳选择。

   • 然而，最近的一项meta​​分析发现24小时吗啡用量的减少可以忽略不计。
   • 这些研究结果受到低质量证据的限制，原因是研究规模小，结论不一致，突出了对fully powered的临床随机试验的需求。

5. 我们的目标是检查术后远期疼痛和阿片类药物的使用，并通过延长随访，用以解释和说明疼痛的自然消长过程和阿片类药物的使用，而不是任意定义急性，亚急性或慢性疼痛的终点。

   Our goal was to examine remote postoperative pain and opioid use with extended follow-up accounting for the natural waxing and waning course of pain and opioid use rather than arbitrarily defining end points of acute, subacute, or chronic pain.

6. 此外，先前的工作强调术后疼痛减退(postoperative pain resolution)和阿片类药物戒断(opioid cessation)的决定因素是不同的，需要单独分析加巴喷丁对这些结果的效果。

7. 这项长达2年纵向随访的双盲随机临床试验的主要目的是研究，在接受手术的18至75岁成人中，超过72小时，围手术期10个剂量的加巴喷丁，与安慰剂相比，能够改善术后疼痛减退的比例。

8. 为了确定围手术期加巴喷丁对术后阿片类药物使用的影响，我们预先指定的次要结果是术后阿片类药物戒断(opioid cessation)的比率。

二、方法

（一）患者

1. 患者招募自单个美国学术医疗中心。所有年龄在18至75岁之间，以英语为母语，并计划进行符合条件手术(eligible surgery)的患者均接受筛查。
   • 胸廓切开术(thoracotomy)
   • 视频辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery)
   • 原发或翻修全髋关节置换术
   • 原发或翻修全膝关节置换术
   • 单侧或双侧乳房切除术
   • 乳房肿块切除术伴或不伴前哨淋巴结活检/腋窝淋巴结清扫术
2. 由于患者招募是逐渐进行的。故此，中期研究的协议增加了以下手术：
   • 手外科
   • 腕管手术(carpal tunnel surgery)
   • 膝关节镜手术(knee arthroscopy)
   • 肩关节置换术(shoulder arthroplasty)
   • 肩关节镜手术(shoulder arthroscopy)
3. 排除标准
   • 已知的肾病
   • 目前正在使用加巴喷丁或普瑞巴林
   • 认知障碍(cognitive impairment)
   • 有过度镇静史
   • 对加巴喷丁的不良反应史
   • 共存的慢性疼痛
     • 疼痛评分的数字评定量表(numeric rating scale)中疼痛程度无论何时均>4分，最痛为10分，不包括未来的手术部位。
   • 术后无法随访(conditions precluding postoperative follow-up)，
   • Beck抑郁量表Ⅱ(Beck Depression Inventory-Ⅱ)评估的自杀倾向
     • 量表范围为0-63，0-13表示抑郁程度最小；14-19表示轻度抑郁；20-28表示中度抑郁；29-63表示严重抑郁
   • 妊娠
   • 共济失调(ataxia)
   • 眩晕(dizziness)
   • 镇静(sedation)
   • 窄角型青光眼(narrow-angle glaucoma)
   • 严重呼吸功能不全
   • 胃旁路手术史(history of gastric bypass surgery)
   • 阻塞性睡眠呼吸暂停需要持续气道正压通气装置(obstructive sleep apnea requiring a continuous positive airway pressure device)
4. 斯坦福加速恢复试验（The Stanford Accelerated Recovery Trial,START）由国家药物滥用研究所(National Institute on Drug Abuse)和斯坦福麻醉系赞助(Stanford Department of Anesthesiology)。
5. 该研究得到斯坦福大学机构审查委员会(Stanford University Institutional Review Board)的批准。所有患者均提供书面知情同意书，没有经济补偿。

（二）研究设计和治疗

1. 本研究招募的患者在手术前2周被研究人员使用blocked, stratified randomization（依据手术和外科医生）进行随机化，进入2个治疗组中其中1个。

2. 随机化列表(randomization list)是计算机生成的，相应附带有提供给手术室药房的随机化日志表(randomization log sheets)。每个外科医生/外科手术组合生成一个记录表(one log sheets)。

   One log sheet was generated per combination of surgeon/surgery.

3. 药剂师在随机卡片上记录了患者的信息，该卡片放在一个密封的信封中，表明开了哪种药物。患者，临床医生和研究人员对分配不知情，直至统计分析完成后。

4. 安慰剂组术前接受1粒活性安慰剂（劳拉西泮，0.5mg）和3粒无活性安慰剂，随后从术后第1天开始每天3次，每次2粒无活性安慰剂，并持续72小时（总共10粒）。

   • 劳拉西泮被选为活性安慰剂，以配合术前加巴喷丁的镇静作用。
   • 术后，活性安慰剂被认为是不必要的，因为大多数患者接受了其他镇痛药物治疗。

5. 治疗组术前接受4粒加巴喷丁，300毫克（总共1200毫克），术后服用2粒加巴喷丁，300毫克，一天3次（600毫克，每日3次）（总共10粒）。

   • 不属于研究小组的医生不开加巴喷丁或普瑞巴林的处方。

     Physicians not part of the research team were precluded from prescribing gabapentin or pregabalin.

   • 若伴有显著镇静或眩晕（≥7分的不良反应严重程度评分，总分为10分）的患者将随后的研究药物剂量减少到一半（1粒）。

   • 若镇静或眩晕的症状在下一次评估中还是≥7分，则停药。

（三）评估

1. 在手术之前，患者完成了一项术前问卷包，通过Brief Pain Inventory评估疼痛和阿片类药物的使用情况。
   • 患者完成了两次Brief Pain Inventory，第一次评估未来手术部位的疼痛，第二次评估其他地方的疼痛。
2. 患者报告了：
   • 作者产生的自我报告的手术后发生慢性疼痛的可能性(author-generated measures of self-reported likelihood of developing chronic pain after surgery)
   • 自我感知的疼痛敏感性(self-perceived sensitivity to pain)
   • 手术后自我感知的对止痛药成瘾的可能性(self-perceived likelihood of addiction to pain medication after surgery)（eAppendix 1 in Supplement 2）。
3. 其他评估工具包括：
   • Marlow-Crowne社会期望量表(Marlow-Crowne Social Desirability Scale)
     • 得分范围为0-33
     • 0-8表示对社会认可的关注较低
     • 20-33表示高度关注社会认可
   • Barratt冲动性量表(Barratt Impulsivity Scale)
     • 得分范围为30-120，分数越高表示冲动性越大
   • 创伤后应激障碍检查表-平民版(Posttraumatic Stress Disorder Checklist–Civilian Version)
     • 得分范围为17-85，分数越高代表更多自我报告的创伤后应激障碍症状
   • 状态焦虑量表(State Anxiety Inventory)
     • 得分范围为20-80，得分越高表示状态焦虑(state anxiety)越来越大[对特定情况的焦虑]
   • 特质焦虑问卷(Trait Anxiety Inventory)
     • 分数范围为20-80，分数越高表示特质焦虑越来越多[经历焦虑的倾向]
   • Euroqol视觉模拟量表(Euroqol Visual Analog Scale)/欧洲生存质量调查表（Europe Quality of Life, EuroQOL）
     • 健康自我评估的得分范围为0-100
     • 0表示可想象的最差的健康状态
     • 100表示​​可想象的最佳的健康状态
   • 眩晕或镇静量表(Dizziness or Sedation Scale)
     • 11分的数字评定量表
     • 0表示无镇静
     • 10表示可以想象的最严重的镇静
     • 0表示没有眩晕
     • 10表示可以想象的最严重的眩晕
     • 由患者主观评价
4. 术后，研究人员每天在患者接受研究药物治疗时评估药物的不良反应。向患者询问所列出的和其他不良反应的是否存在及其严重程度。
5. 为了评估盲法，在术后每天询问患者，其所服用的研究药物是安慰剂还是加巴喷丁？
6. 出院后，通过电话进行modified Brief Pain Inventory，以评估与手术部位，药物使用和疼痛干预相关的疼痛（eAppendix 1 in Supplement 2）。
7. 电话随访一直持续到：
   • 连续5次报告其手术部位平均疼痛水平为0分（总分为10分）
   • 连续5次报告其未使用阿片类药物
   • 患者定义的完全康复
8. 每天电话随访持续3个月，此后6个月每周1次，之后每月1次，直至手术后2年。

（四）研究结果

1. 主要结果是疼痛缓解的时间
   • 患者连续5次报告其手术部位平均疼痛水平为0分，基于疼痛的数字评定量表，总分为10分
2. 次要结果是阿片类药物停用的时间
   • 患者连续5次报告其未使用阿片类药物
   • 持续疼痛或还在使用阿片类药物患者在6个月和1年时的比例

（五）统计学分析

1. 该研究设计为具有90％的功效(power)来检测有利的风险比（HR），加巴喷丁组与安慰剂组相比，疼痛消退时间增加的HR为1.33。

   Power指两总体确有差别，按α水准能发现它们有差别的能力。用1-β表示其概率大小。

2. 设定双侧I类错误率为0.05，假设至少有504次疼痛缓解事件，则必须招募560名患者（基于之前的数据，删失率/censoring rate为10％）。

3. 计划在每100次疼痛缓解事件后进行期中分析，并使用分割的α水平(partitioned α level)，以使整体研究的α水平维持在0.05。

4. 用SAS软件version 9.4（SAS Institute Inc）进行统计学分析。所有统计检验均为双侧检验。连续变量用t检验进行比较，分类变量用χ²检验进行比较。

5. 在意向性分析（intention-to-treat,ITT）人群中分析疼痛缓解和阿片类药物停用的时间，其中HR和双侧95％CI是基于分析计划中预先指定的按手术类型分层的Cox比例风险模型。

   • 分层控制了与每种类型手术相关的不同程度的组织愈合以及特定手术（例如全髋或全膝关节置换）相关的多模式镇痛方案。
   • 分层还控制了不同手术后持续性术后疼痛的不同风险。

6. 对接受研究药物全部剂量的患者进行单独的预先设定的per-protocol分析（以类似的方式进行）。

   A separate prespecified per-protocol analysis of participants who received all study drug doses was conducted in a similar manner.

7. 在ITT人群中分析6个月和12个月时的疼痛持续和阿片类药物使用的OR值，基于logistic回归，按手术类型进行分层。

8. 预先设定的亚组分析包括：

   • 定义的高风险亚组
     • 出现创伤后应激障碍症状
     • 抑郁
     • 自我报告的高成瘾易感性
   • 其他事后亚组分析(post hoc subgroup analyses)包括：
   • 手术类型
   • 升高的state and trait anxiety inventory评分
   • 升高的Opioid Risk Tool评分

9. 在数据被揭盲之前完成所有分析。

10. 根据术前评估对手术类型和有一定风险的患者组(at-risk participant)进行亚组分析（eAppendix 2 in Supplement 2）。

11. 对至少接受1粒研究药物的所有患者的不良事件进行了总结。

三、结论

（一）患者

1. 在2010年5月25日至2014年7月25日期间，共有1805名患者接受了筛查(screened)。在1383名不符合纳入标准的患者中，大多数超过了年龄的上限或者不会说英语(Figure)。

2. 将422名患者进行随机的分组，其中215名接受加巴喷丁治疗，207名接受活性安慰剂治疗(Figure)。

   

3. 加巴喷丁治疗组中，有208名患者开始治疗，活性安慰剂组中，有202名患者开始治疗，并均接受了至少1天的随访(ITT和safety分析人群)。

   • 在ITT分析中纳入的患者中，平均（SD）年龄为56.7（11.7）岁
   • 女性256人（62.4％），男性154人（37.6％）

4. 共有139名（66.8％）患者接受了围手术期加巴喷丁治疗的完整方案，146名（71.9％）患者接受了活性安慰剂治疗的完整方案（per-protocol population）。

5. 总体而言，410名患者中有125名（30.5％）没有接受完整的研究药物方案;，两组间比例差异无统计学意义（P = .23）。

   • 随机接受安慰剂治疗的202例患者中有56例（27.7％）接受了部分剂量
   • 随机接受加巴喷丁治疗的208例患者中有69例（33.2％）接受了部分剂量

6. 总体而言，在410名患者中有94名（22.9％）报告眩晕或镇静的程度增加（Table 1）。

7. 两组之间社会人口学特征和术中管理的基线水平具有可比性(Table 2)。

   • 各组之间的术前疼痛情况相似。

   • 该两组患者在作者生成的手术后发生慢性疼痛可能性的自我评价，疼痛敏感性和手术后疼痛药物成瘾可能性方面也相似。

   • 在术前30天使用阿片类药物或既往使用过阿片类药物上，没有发现任何差异。

   • 两组患者其阿片类药物风险工具的评分为阿片类药物滥用的低风险级别（0-3）。

     

（二）疗效

在进行了预先计划的中期分析之后，提前停止了该研究，因为达到了主要终点的无效停止边界：疼痛缓解的时间 。

Following a preplanned interim analysis, the study was stopped early for meeting a futility stopping boundary with regard to the primary end point: time to pain cessation.

接受加巴喷丁治疗患者的疼痛缓解的中位时间为84天（四分位距[IQR]，36-203天），接受活性安慰剂治疗的患者为73天（IQR，36-231天）。

对手术类型进行分层后，在我们的Cox多因素回归分析中，围手术期加巴喷丁不影响停止疼痛缓解的时间。

然而，如Table 3所示，接受加巴喷丁治疗的患者术后阿片类药物戒断率增加24％（HR，1.24; 95％CI，1.00-1.54; P = .05）。

然而，如Table 3所示，接受加巴喷丁治疗的患者术后阿片类药物戒断率增加24％（HR，1.24; 95％CI，1.00-1.54; P = .05）。

接受加巴喷丁治疗的患者阿片类药物停止(opioid cessation)的中位时间为25天（IQR，8-53天），接受活性安慰剂治疗的患者为32天（IQR，9-55天）。

Table 4列出了按时间间隔划分的阿片类药物戒断率。

82％的患者在术后5天仍在接受阿片类药物治疗。Table 4列出了每种类型的手术中阿片类药物戒断的中位时间。

在按方案分析(per-protocol analysis)中，围手术期加巴喷丁同样对疼痛缓解无影响，但术后阿片类药物戒断率增加37％（HR，1.37; 95％CI，1.06-1.88; P = .02）。

没有额外的二次分析的统计学结果是显著的（Table 3）。

None of the additional secondary analyses was significant (Table 3).

对于阿片类药物使用和疼痛缓解的时间完成了预先计划的亚组分析，除了手术类型外，没有显示出明显的治疗效果的异质性（eFigure 1 and eFigure 2 in Supplement 2）。

（三）副作用

两组间报告的1例或多例不良事件的发生率无显著差异 (Table 1)，其中202例安慰剂组的患者中有191例（94.6％）发生不良事件，208例加巴喷丁组的患者中有195例（93.8％）发生不良事件（P = .70）。

未接受加巴喷丁或安慰剂完整方案的两组患者，在镇静或眩晕上没有显著的差异（P = .23）。

接受加巴喷丁治疗的患者，其报告的便秘少于接受活性安慰剂治疗的患者（61.5% vs 72.8%; P = .02）以及更多的协调功能损伤（42.3% vs 32.7%; P = .03）和皮疹（13.0% vs 6.9%; P = .04）。

两组患者中，均发生2例严重不良事件。

这些事件涉及术后血流动力学不稳定和安慰剂组患者的手术部位血肿，以及加巴喷丁组患者的肺栓塞和气胸。这些事件与研究药物相关的可能性很低。患者无法正确猜测随机化状态（χ²，P= 0.30），表明盲法是成功的。

四、讨论

围手术期使用加巴喷丁，术前予以1200毫克，术后每8小时予以600毫克，持续72小时，不影响疼痛缓解的时间，疼痛缓解率(rate of pain resolution)，或术后6个月或1年慢性疼痛患者的比例。

然而，围手术期加巴喷丁在促进术后阿片类药物戒断方面表现出适当的效果。

基于这些发现，围手术期使用加巴喷丁可促进阿片类药物戒断并避免术后慢性阿片类药物的使用。

我们的临床试验与围手术期加巴喷丁在急性疼痛的背景下缺乏疗效的研究一致，并通过将这些发现扩展到术后疼痛缓解来增加现有文献。

Our clinical trial is consistent with research regarding the lack of efficacy of perioperative gabapentin in the context of acute pain and adds to the existing literature by extending these findings to postoperative pain resolution.

该临床试验广泛的纵向随访使我们能够描述疼痛的连续性并为我们的无效假设提供支持，即围手术期加巴喷丁对远期疼痛的缓解没有影响。

术前加巴喷丁以剂量依赖性方式与意识水平的显著降低相关，并且在麻醉后监护室中停留的时间更长。

同样，术前接受加巴喷丁治疗的患者也会发生呼吸抑制，在老年患者和多模式镇痛的患者中这种风险更高。

相比之下，我们的研究表明，两组患者的不良事件发生率很高，可能是因为术后的状态而非药物的效应导致。

老年患者和那些被排除在该实验以外患有合并症的患者可能会出现更多加巴喷丁相关的不良反应（嗜睡，共济失调，镇静，眩晕）并且需要减少剂量。

加巴喷丁显著增加出院后阿片类药物停用的比例。这一发现与先前的工作产生共鸣，这表明阿片类药物戒断率的决定因素在很大程度上与疼痛持续时间和疼痛消退时间的决定因素无关。

之前关于加巴喷丁对阿片类药物使用影响的试验仅限于住院期间的术后即刻使用。

由于大多数患者在此期间需要继续使用阿片类药物，因此在最初的24-72小时内显著减少阿片类药物的剂量可能不具有临床意义。

我们的研究表明，围手术期3天中使用加巴喷丁可能在出院后很长时间内促进阿片类药物的远期停用。

鉴于在每个方案分析(per-protocol analysis)中注意到的更显著和更大的临床效果，延长术后加巴喷丁的使用剂量可能会更大程度地增加术后阿片类药物的戒断。

Given the more significant and larger clinical effect noted in the per-protocol analysis, it is possible that extended postoperative gabapentin dosing would lead to even greater increases in postoperative opioid cessation.

虽然Supplement 2的eAppendix 2中提出的亚组分析的结果应该谨慎地解释，但似乎围手术期加巴喷丁的使用在特定手术中可能更有效地促进阿片类药物的停用。

未来的研究应该验证正在进行特定手术的不相关的手术人群，并确定术后加巴喷丁的最佳使用剂量和使用时间，以避免阿片类药物的长期慢性使用。

五、局限性

我们的方案检验了加巴喷丁作为辅助用药是否改善了当前标准的术后疼痛管理。

然而，由于医生为不同的患者开出了不同的药物，我们自由的治疗方案(permissive regimen)可能会增加患者之间的差异，这可能会使我们的结果偏向无效。

在我们的研究过程中，对围手术期加巴喷丁和普瑞巴林用于减少术后急性疼痛严重程度的潜在效用的认识有所提高。

绝大部分违反研究协议的行为是患者在研究方案之外接受加巴喷丁或普瑞巴林治疗。

在两个治疗组中，有效治疗药物的混用，会使我们的结果趋向于无效（零）。 > The mixture of active treatment into both treatment groups would be expected to bias our outcomes toward the null.

相比之下，加巴喷丁对疼痛缓解的时间没有任何影响是一以贯之的，并且在ITT和每个方案分析中都相似，故此，增加了我们的信心，即加巴喷丁对疼痛缓解的时间没有影响是真实的。

六、结论

在混合手术队列中，围手术期加巴喷丁不影响术后疼痛缓解的时间。

然而，这种方案导致阿片类药物戒断率略有增加。鉴于加巴喷丁是

促进阿片类药物明确戒断的重要佐剂而不仅仅是减少术后阿片类药物的使用需求，在阿片类药物滥用导致死亡和成瘾的全国流行的背景下，具有重要且及时的临床意义。

未来的工作聚焦于验证延长术后加巴喷丁治疗方案和对于缓解非癌症患者的慢性疼痛，在阿片类药物减量期间同时给药的效果。有必要进一步表征加巴喷丁对阿片类镇痛药物使用的影响（与疼痛持续时间的影响无关）以及该药物的作用机制（即促进阿片类药物停用并避免阿片类药物的慢性使用）。

Future work examining the effect of extended postoperative gabapentin regimens and concurrent administration during opioid tapering in patients with chronic noncancer pain is warranted to further characterize the effects of gabapentin on opioid analgesic use (independent of effects on pain duration) and the mechanisms by which this medication promotes opioid cessation and prevents chronic opioid use.

说明：
1. 翻译自Khurana G, Jindal P, Sharma JP, et al.Postoperative pain and long-term functional outcome after administration of gabapentin and pregabalin in patients undergoing spinal surgery.Spine,2014,39(6):E363-8.

说明：
1. 翻译自Gregory B. Lim(Chief Editor, Nature Reviews Cardiology).Quest to find the optimal duration,nature reviews cardiology,14 December 2017.

静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism)，表现为深静脉血栓形成(deep-vein thrombosis)或肺栓塞(pulmonary embolism)，通常用抗凝治疗。

这种做法最初是在1969年由William Coon，Park Willis和Michael Symons开始的。他们报道说，通过几个月的肝素治疗，出院后最初12周内复发性血栓栓塞的频率显著减少。然而，鉴于研究的回顾性特点，无法得出关于肝素在这方面的有效性的确切结论。

十年后，Hull及其同事进行的一项随机对照试验的结果证实了抗凝治疗在预防复发性静脉血栓栓塞方面的益处，此外还证明华法林治疗在这种情况下比皮下注射肝素更有。正如所预料的那样，这种增加的有效性与出血风险升高有关。

VKA治疗的获益与风险并存，风险主要来自出血风险升高。很多试验试图比较不同疗程的VKA治疗VTE的获益和风险，期望找到将复发风险降低到低水平的最短抗凝治疗时间。

20世纪70年代和80年代发表的几项小型随机研究结果表明，将抗凝时间从3或6个月缩短到3～6周不增加VTE复发风险。

而1995年发表的DURAC多中心随机试验显示，口服抗凝治疗从6周延长至6个月，复发性血栓栓塞风险显著降低。

这项研究首次可靠地证实了几个患者亚组长期抗凝的益处，即使在6个月的治疗组中，大出血的风险仍然很低。因此问题仍然存在：维生素K拮抗剂治疗静脉血栓栓塞的最佳时间长度是多少？

众多后续研究尝试回答这个问题但均告失败的两个主要局限是它们仅比较治疗的两种持续时间以及纳入的样本量较少。

2011年发表的一项研究共纳入2,925名受试者（来自7个研究的数据汇总），该研究不仅增加了所评估的治疗持续时间的范围，还增加了研究所纳入的患者数量。

A total of 2,925 participants were included in the pooled study, corresponding to 4,023 patient-years of follow-up.

此外，可根据初始静脉血栓栓塞的位置将患者分为不同的亚组，以及血栓形成是否由临时危险因素引起，因为这些变量可能会影响复发风险。

12%的患者抗凝治疗时间为12或27个月，27％为6个月，36%为3个月，25%为1或1.5个月。

四个治疗组停用抗凝药物后24个月内复发性VTE风险各不相同，治疗1或1.5个月的患者复发静脉血栓栓塞的风险最高，其他三组相似(治疗3个月，6个月，12或27个月)。

研究者总结，VTE抗凝治疗通常应该在3个月时停止（如果静脉血栓栓塞患者没有无限期抗凝治疗适应症的话）。

重要的是，静脉血栓栓塞的初始表现似乎很重要，因为与单独的远端深静脉血栓形成患者相比，肺栓塞或近端深静脉血栓形成患者停止抗凝治疗后复发的风险增加了一倍。

尽管在这些患者中将治疗时间从3个月延长至6个月可能会降低复发的风险，但这种益处必须与较高的出血风险和长期治疗相关的成本增加相平衡。

说明：
1. 翻译自Gregory B. Lim(Chief Editor, Nature Reviews Cardiology).Era of the NOACs,nature reviews cardiology,14 December 2017.

自美国FDA首次批准华法林上市使用以来，在过去五十多年里，华法林是美国唯一可用的主流口服抗凝药。虽然维生素K拮抗剂（VKAs）已被证明对预防血栓栓塞非常有效，但它们的使用受限于需要频繁监测和调整剂量，以及潜在的食物和药物相互作用。

为了解决这些局限性，开发了一类新的抗凝物（称为非VKA口服抗凝药或NOACs），其目的是至少与传统抗凝药一样有效，但具有更实用的特性（如口服给药，无需常规监测或调整剂量）。

与VKA(抑制依赖维生素K的凝血蛋白的生成)不同，NOAC靶向凝血级联反应中的特定凝血因子（Xa因子或凝血酶）。目前，已经有4种NOAC被批准用于治疗多种血栓性疾病，即达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

自华法林以来，达比加群酯(Dabigatran etexilate)是第一个获得长期适应症并上市的NOAC。达比加群(Dabigatran)以浓度依赖性和竞争性方式抑制血凝块的结合和游离凝血酶。

对2007年至2009年发表的RE-MODEL、RE-MOBILIZE和RE-NOVATE试验的汇总分析(pooled analysis)显示，达比加群在膝关节或髋关节置换术后血栓预防方面至少与依诺肝素(enoxaparin)等效。

RE-COVER I和II试验显示，达比加群对于治疗急性VTE的疗效不劣于华法林。

2009年的RE-LY研究纳入了18,000例房颤患者，结果表明在卒中和全身性栓塞的预防方面达比加群不劣于华法林。Dabigatran在接下来的一年中被FDA批准用于该适应症。

Rivaroxaban是第一种上市的因子Xa直接抑制剂。

2008年至2009年期间发表的RECORD I-IV试验显示，利伐沙班在预防全髋关节或膝关节置换术后VTE方面优于依诺肝素。

随后分别于2010年和2012年发表的EINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE试验显示，利伐沙班在VTE治疗方面不劣于依诺肝素或华法林。

2011年，ROCKET-AF试验表明，在中度至高度卒中风险的房颤患者的卒中和全身性栓塞预防中，利伐沙班不劣于华法林。利伐沙班(Rivaroxaban)于2011年获得FDA批准用于房颤和VTE预防患者的卒中预防。

Rivaroxaban was approved by the FDA in 2011 for both stroke prevention in AF and VTE prophylaxis.

阿哌沙班(Apixaban)是另一种因子Xa的直接拮抗剂。

对2009-2010年发表的三项ADVANCE试验表明，与依诺肝素相比，阿哌沙班降低了VTE发生率和全因死亡率。

2014年，Ⅲ期AMPLIFY试验发现，阿哌沙班治疗急性VTE不劣于依诺肝素或华法林。

在AF的卒中预防方面，2011年ARISTOTLE试验显示，阿哌沙班在房颤患者的卒中预防方面优于华法林，且出血事件减少。

此后，阿哌沙班(Apixaban)已被FDA批准用于所有这三种适应症。

Edoxaban是正在研究的VTE预防和治疗的最新因子Xa直接抑制剂。

2014年发表的Ⅲ期STARS-E3和STARS-J5试验显示，依度沙班(Edoxaban)预防全膝关节或髋关节置换术后血栓形成的效果不劣于依诺肝素，安全性相似。

2013年Hokusai-VTE试验是迄今为止规模最大的VTE试验，结果表明，依度沙班治疗复发性症状性VTE不劣于华法林。

ENGAGE-TIMI 48试验显示，依度沙班预防房颤患者(> 20,000例)卒中方面不劣于华法林。根据ENGAGE-TIMI 48试验的结果，Edoxaban也已经获得FDA批准用于房颤的卒中预防。

总之，这些新的凝血酶和因子Xa的直接抑制剂已经克服了传统VKA的许多实践限制，并且许多临床试验表明它们对于VTE预防和治疗以及AF的卒中预防具有至少相似的效果。此外，这些NOAC似乎与较少的大出血事件有关。

人们迫切期待在未经选择、年龄较大且患有较多合并症患者中使用这些NOAC的相关数据。