说明：
1. 翻译自Gregory B. Lim(Chief Editor, Nature Reviews Cardiology).High-dose heparin for secondary prevention,nature reviews cardiology,14 December 2017.
到20世纪70年代末，有两种抗凝药物可用于血栓性疾病，即口服的VKA(vitamin K antagonists)和静脉注射的肝素。
静脉血栓栓塞患者，在最初时，静脉注射普通肝素≥5天。随后的标准治疗是长期口服抗凝药（最常用的是华法林）来预防静脉血栓栓塞复发。
然而使用口服抗凝药物进行二级预防的策略是基于回顾性研究而没有随机化。而且，VKA与出血并发症高风险相关。
这些问题促使Russell Hull及其同事采用随机方法评估口服抗凝药用于复发性VTE的二级预防，并将这种治疗与小剂量皮下注射肝素(已被证明出血风险较低)进行了比较。
1979年发表的一项研究中，Hull等纳入68名深静脉血栓患者，首先静脉注射肝素，然后随机分为两组进行二级预防，一组给予小剂量肝素皮下注射（每12小时5000单位），另一组给予华法林并根据凝血酶原时间（prothrombin time,PT）调整剂量（每周监测，使PT保持正常值的1.5-2.0倍）。
研究结果显示，调整剂量的华法林对预防复发性VTE更有效：华法林组33例患者中无新发VTE，而小剂量肝素组35例患者中有9例复发性VTE（P=0.001）。
然而，华法林与小剂量肝素相比出血风险更高，华法林组有7名患者出现出血性并发症，而低剂量肝素组则没有（P <0.005）。
值得注意的是，新发VTE只出现在基线时有近端静脉血栓形成的患者。
Of note, a new episode of venous thromboembolism occurred only in those patients who had proximal-vein thrombosis at baseline.（Proximal DVT is one that is located in the popliteal, femoral, or iliac veins.）
鉴于低剂量皮下注射肝素虽然比华法林更安全，但对预防静脉血栓形成无效的结果，Hull及其同事启动了一项新的随机临床试验，来评估大剂量肝素皮下注射的有效性和安全性。
106例急性近端静脉血栓形成(acute proximal-vein thrombosis)患者先静脉注射肝素治疗，然后随机分配到调整剂量的皮下注射肝素或华法林治疗组（每周监测，使PT保持正常值的1.5-2.0倍）进行二级预防。
研究开始时调整皮下注射肝素的剂量，然后固定，每12小时平均剂量为10,000单位。其目的是评估不需要连续监测的治疗，这对于需要长期治疗的二级预防而言非常方便。
数据显示，调整剂量的皮下注射肝素和华法林的有效性相当（复发性VTE发生率3.8％ vs. 1.9％），而前者更安全（出血并发症1.8％ vs. 17.0％）。
该试验表明，对于VTE患者的二级预防，大剂量皮下注射肝素是华法林的有效替代方法。