高山流水

说明：
1. 翻译自Puri A, Agarwal MG, Shah M,et al.Decision making in primary sacral tumors.Spine J,2009,9(5):396-403.

Aids to the examination of the peripheral nervous system - MRC Memorandum No.45 (superseding War Memorandum No.7)

一、引言

肌肉力量的MRC量表首次发表于1943年的一份名为“对外周神经损伤调查的辅助（第7号战争备忘录）”的文件中。这成为标准文本资料并多次重印，而且在许多文件/论文中被广泛引用。

在20世纪70年代，该文件被重新发表，标题为“对周围神经系统检查的辅助（第45号备忘录）”。

以相对于该肌肉最大的预期肌肉力量的0至5的等级对肌肉力量进行分级。

在最近与模拟量表(analogue scale)的比较中，MRC量表对于较弱肌肉（0-3级）的临床评估更可靠和准确，而模拟量表对于强壮肌肉（4级和5级）的评估更可靠和准确。

二、介绍

该图册旨在作为检查周围神经和神经根损伤患者的指南。

如果可以的话，这些检查应在安静的房间中进行，不会让患者和检查者分心。对于运动和感觉测试，当务之急是让患者保持温暖，这是非常重要的。

应向患者解释测试的性质和目的，以确保他的兴趣和配合。

运动测试

感觉测试

三、脊髓副神经(Spinal accessory nerve)

四、臂丛神经

五、肌皮神经

六、腋神经和桡神经

七、正中神经

八、尺神经

九、下肢的神经

十、周围神经支配区域皮肤感觉丧失

十一、支配肌肉的神经和神经根

说明：
1. 翻译自Gregory B. Lim(Chief Editor, Nature Reviews Cardiology).Discovery and purification of heparin,nature reviews cardiology,14 December 2017.

肝素是第一个被发现和分离出来用于医疗的抗凝药，是目前仍在用于临床的最古老的药物之一。事实上，肝素仍然在WHO基本药物标准清单中，被认为是一种非常安全和有效的药物。

肝素(Heparin)是一种体内肥大细胞和嗜碱性粒细胞(basophils and mast cells)产生的天然黏多糖(glycosaminoglycan)。

透射电镜：活化的肥大细胞释放含肝素(heparin)和组胺histamine的颗粒

这种物质在一个世纪前被发现。1916年，Jay McLean还是美国约翰霍普金斯医学院(Baltimore, Maryland, USA)的二年级医学生，师从于生理学家William Henry Howell。

他们最初研究脑磷脂(cephalin)，当时认为是一种促凝血物质，可以中和抗凝血酶(antithrombin)，从而使凝血酶原(prothrombin)激活，导致凝血。

这项工作之后，McLean从狗的肝脏中提取了被称为磷脂(phosphatides)的脂溶性化合物，这种物质在体外似乎具有抗凝作用（给予实验动物磷脂后，会导致更多的出血）。

后来，McLean在宾夕法尼亚大学继续他的脑磷脂研究，而Howell实验室继续开展抗凝药的研究工作。

1918年，Howell和医学生L. Emmett Holt Jr分离出另一种脂溶性抗凝药（不同于之前McLean所分离的），命名为heparin（肝素）。

(derived from the Greek for ‘liver’, from which it was first isolated)

1922年，Howell提出了水提取方案，并于1926年对方案进行了完善，得到了水溶性多糖抗凝药，他也命名为“肝素”，尽管与1916年和1918年分离出的化合物不同。

商业生产的水溶性肝素含有杂质，会引起头痛、发热、恶心等不良反应，限制了药物的使用。Howell于1931年退休，并于1945年去世。

1929年，Charles Best（与Frederick Banting共同发现了胰岛素）和研究生Arthur Charles决定进一步提纯肝素，以减少或消除不良反应，并证明其在预防血栓形成方面的作用。

1933年，Arthur Charles和高年资的同事David Scott发表了一系列的三篇论文，概述了从牛肝中分离肝素粗制剂的方案，分析了可能存在肝素的肝外组织，以及纯化肝素的方案。

1937年，Best和同事发表了他们的观察结果，即肝素可以防止实验狗中静脉血栓的形成（其静脉经受机械或化学创伤）。

1937年4月16日，肝素的纯化形式首次用于人体，注入肱动脉的肝素导致凝血时间显著增加(clotting time)，且没有毒副作用。

瑞典生理学家Erik Jorpes于1929年在加拿大拜访Best，然后返回斯德哥尔摩的Karolinska研究所。

1935年，瑞典生理学家Erik Jorpes发表了他对肝素结构的研究，并允许一家瑞典公司生产静脉注射用的肝素。

1949年，Peter Moloney和Edith Taylor获得了低成本、高产率生产肝素的专利，使这种药物得以被广泛获得和使用。

在20世纪40年代之前，Howell被广泛认为是肝素的发现者，尽管Best和许多其他学者为其能够开发成临床可用的产品做出了贡献。

1963年，约翰霍普金斯大学为纪念Jay McLean MD (1890–1957)立了一块牌匾，上面写道“以表彰他在1916年作为一名二年级医学生与Professor William H. Howell合作发现肝素的主要贡献"。

说明：
1. 翻译自Gregory B. Lim(Chief Editor, Nature Reviews Cardiology).Anticoagulants,nature reviews cardiology,15 March 2018.

Nature Milestone的目的是描述推动或定义某一个研究领域或临床实践的显著发现。

里程碑相关的文章要追溯到100多年前，随着肝素和华法林的发现和临床上的应用。这些药物使临床医生能够预防和治疗静脉血栓，并且至今仍在常规使用。

在20世纪60年代和70年代，进行了一些最早的随机对照临床试验，以提供支持各种医疗环境中抗凝治疗性能(efficacy)的高质量数据。

然而，这些药物具有显著的缺点，因而引入了国际标准化比率INR以确保服用华法林患者的凝血功能保持在治疗范围内。

低分子肝素的合成使其能够在院外治疗血栓形成(thrombosis)，这对患者来说比住院治疗(in-hospital care)更方便。

继续研究具有更特异性靶点的药物，产生了fondaparinux磺达肝癸钠（戊糖抗凝剂，靶向作用于因子Xa）和ximelagatran希美加群（口服的直接凝血酶抑制剂）。

值得注意的是，这些药物可以固定剂量给药，无需常规监测，它们为最新一代抗凝剂——非维生素K拮抗类口服抗凝剂（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOACs）奠定了基础。

NOAC已经彻底改变了抗凝治疗的实践，并且通过引入各种拮抗剂可以较为容易地平衡其临床应用。

尽管取得了巨大进步，但相关研究和开发仍在不断改进抗凝治疗的持续时间，平衡抗血栓治疗的益处与相关的出血风险，探索联合抗血小板治疗以优化血栓的预防，并解决诸如预防医疗器械引起的血栓形成。

说明：
1. 部分参考自Ali A Baaj,Praveen V. Mummaneni,Juan S. Uribe, et al.Handbook of Spine Surgery.Thieme,2016.

一、要点

脊柱的体格检查有四个主要组成部分：运动、感觉、反射和mechanical。

mechanical是对一般检查的补充，包括观察皮肤和指甲的改变、畸形和疼痛行为等。

体格检查的具体内容应该针对病史、怀疑的部位（the region of suspected involvement）以及诊疗过程中异常的发现而特别定制。

没有一个可以涵盖所有患者病情的体检流程，体检必须个体化，并且体检的流程需要“因地制宜”。

二、脊柱相关体格检查的主要要素

（一）运动

运动（肌力strength、协调coordination、痉挛spasticity、肌肉体积/张力muscle bulk/tone、肌肉萎缩atrophy、肌束颤动fasciculations）

肌力评估使用的是MRC量表（Royal Medical Research Council of Great Britain scale）(Table 7.1)

需要评估肌群详见Table 7.2

进一步运动评估还有胫后肌(tibialis posterior)和臀中肌(gluteus medius（区分神经根病/radiculopathy)还是周围 神经病变引起的足下垂），第一蚓状肌(first lumbrical)（正中神经），小指外 展肌(abductor digiti minimi)（尺神经）。

（二）感觉

感觉（针刺觉、轻触觉、本体感觉proprioception、温度觉）

针刺觉Pinprick testing。体表皮节与周围神经分布Dermatomes and sensory distributions of peripheral nerves的对应关系详见Fig.7。

本体感受Proprioception（脊髓后束的功能）通过双足第2趾(the second toe on each foot)的关节位置觉评估(joint position sense)和/或者

踝关节骨突出部位的低频音叉震动觉(vibratory sense)（128 Hz）评估。

温度觉可以粗略地通过冰冷的金属（如叩诊锤）直接接触皮肤来评估。

（三）

（四）

三、

四、

五、

参考书籍
1. 部分参考自Stanley Hoppenfeld MD, et al.Surgical Exposures in Orthopaedics:The Anatomic Approach.LWW,2016.

一、前言

1. 锁骨前方入路能够显露整个锁骨，适用于：

   • 骨折的切开复位和内固定

   • 胸锁关节和肩锁关节脱位/半脱位(dislocation or subluxation)的修复重建

   • 脓毒症的引流

   • 肿瘤活检和切除

   • 骨折畸形愈合的截骨术

   • 此入路亦可显露臂丛神经和肩峰下血管，但需行锁骨截骨术(Fig. 1-20)。

     

2. 术中，来自皮下血管和颈阔肌内血管的出血十分常见，因为此处邻近大血管，所以必须控制此类浅表出血以确保术野清晰（见Fig.1-1）。

二、患者体位

1. 患者仰卧位，升高手术台头端，以提高患者的肩部。
2. 在肩胛骨内侧缘和脊柱之间放置一沙袋。
   • 这样能够使肩关节下沉，且通过此法常可使锁骨中1/3段骨折复位。

三、体表标志和切口

1. 胸骨切迹是切口最内侧的体表标志。

2. 自胸骨切迹起，触摸锁骨，向外直至肩锁关节，可于皮下扪及整个锁骨表面。

3. 沿锁骨的S形解剖结构切开，以内侧为起点。切口的部位和长度取决于手术的临床指征（Fig. 1-1）。

   

四、神经界面

1. 此入路可直达锁骨表面，不存在神经界面。
2. 但是，切开皮肤、皮下组织时会切断许多细小的皮神经，这些皮神经走行于颈阔肌内，自上而下穿过手术野。

五、浅层手术分离

1. 沿着皮肤切口线切开颈阔肌，达锁骨上表面。颈阔肌内血管丰富，需注意电凝(Fig. 1-2)。

   

2. 尽可能多保留锁骨上神经的分支。没有锁骨上神经分支的安全区域位于：

   • 胸锁关节(sternoclavicular joint)的2.5 cm范围内
   • 肩锁关节(acromioclavicular joint)的2 cm范围内

3. 锁骨上神经通常分为内侧和外侧两大分支，如果所做的切口用于固定锁骨中间三分之一的骨折，则锁骨上神经的内外两大分支都穿过手术区域。

4. 由于锁骨上神经的分支在皮肤上的分布有所重叠，因此单个分支的切除可能不会导致任何术后的麻木症状。

六、深层手术分离

1. 轻柔地于骨膜外剥离附着于锁骨上表面的软组织。
2. 应注意尽可能多地保留软组织附着，特别是对于行骨折内固定术的病例。

七、手术风险

（一）神经

1. 锁骨下动脉、臂丛与锁骨的关系高度可变。这些结构位于锁骨内侧的后方，然后位于中间和外侧三分之一锁骨的下方 (Fig. 1-3)。

2. 为确保臂丛神经不受损伤，应保持在锁骨上表面进行各种操作。

3. 如需切开锁骨下方软组织，则应在骨膜与锁骨下肌之间进行。

4. 此外，在钻孔固定骨折时要注意，由于神经和血管靠得非常紧密，应尽量减少锁骨的穿透。

5. 锁骨上神经的分支从上方至前方穿过手术区域。这些神经的位置存在很大差异，如果可能的话应该保留。

   

（二）血管

1. 锁骨下动脉和静脉位于锁骨中间和外侧三分之一的下方。
2. 如果可能的话，应尽量避免在锁骨下方进行解剖。

八、如何扩大入路

1. 如有必要，可沿锁骨全长延长切口以扩大显露范围。
2. 此入路向远端可延伸至肱骨近端和肱骨干中段的前外侧入路，利用三角肌、胸大肌之间的神经界面进行显露。

说明
1. 部分参考自Joanne Reading博客：
(1) Understanding How Anticoagulants Work
(2) The Clotting Cascade Made Easy!
(3) Massive Blood Transfusions and Making the Blood Clot!

一、凝血级联反应涉及哪些过程？

凝血级联反应全过程

二、凝血级联反应是如何激活的？

（一）血小板聚集

1. 如果直接损伤血管，则血管下面的胶原蛋白(collagen)暴露于血液循环中的血小板。血小板直接与胶原蛋白结合并形成“platelet plug”。
2. 随后，von Willebrand因子（von Willebrand factor, vWF）进一步加强了这种黏附，有助于在血小板和胶原蛋白之间形成额外的联系(additional links)。
3. 所有这些都是在凝血级联被触发时发生的临时措施，以便将platelet plug加强成血凝块(clot)。

（二）内、外源性凝血途径

1. 内源性凝血途径的激活：
   • 直接损伤血管，导致胶原蛋白暴露于血液循环中的血小板。
2. 外源性凝血途径的激活：
   • 直接损伤血管
   • 血管外的组织损伤
   • 缺氧
   • sepsis
   • 恶性肿瘤
   • 炎症
3. 过去，人们认为内源性凝血途径和外源性凝血途径彼此平行，在凝血过程中起着同等作用。
   • 现在认为外源性凝血途径更占优势，充当启动凝血过程的“火花”。
   • 当凝血酶(thrombin)通过外源性凝血途径被激活时，它通常被体内旨在维持平衡的相对抗凝途径(anticoagulation pathways)快速失活。
   • 因此，凝血酶需要召唤几个朋友来增强体内的凝血效果。

     • 凝血酶通过激活因子8和11激活内源性凝血途径。

     • 还激活因子5,7和13，从而增加外源性凝血途径和共同通路的凝血作用。

       

（三）如何记忆

1. 值得注意的是，在上面的简单流程图中，我用于罗马数字表示的唯一凝血因子是因子X（10）。我故意这样做是为了提醒大家，这是内、外源性凝血途径的交集，此后就变成了共同通路。
2. 共同途径中的两个关键参与者是凝血酶(thrombin)和纤维蛋白(fibrin)。
   • 纤维蛋白是凝血级联反应中最重要的部分，因为纤维蛋白是捕获血小板的因子，因此其作为凝血因子的编号为1。
   • 凝血酶是凝血级联反应中第二重要的部分，因为它几乎可以激活所有物质，因此其作为凝血因子的编号为2。
   • 这两种激活状态的凝血因子都具有相应未激活状态的因子。
     • 纤维蛋白/Fibrin (activated factor 1)
     • 纤维蛋白原/fibrinogen (inactivated factor 1)
     • 凝血酶/thrombin (activated factor 2)
     • 凝血酶原/prothrombin (inactivated factor 2)
       • 想想这些带有额外行李的未激活形式，一旦你切断了额外的行李，他们就可以自由地做他们想做的事情。
         • 凝血酶在纤维蛋白之前出现，因此切断了前缀pro。
         • 纤维蛋白在凝血酶之后出现，因此切断了后缀ogen。
3. 一旦纤维蛋白被激活，纤维蛋白的纤维(fibrin fibres)能够彼此粘附形成纤维蛋白网，其能够捕获在血液循环中的血小板。
4. 为了使纤维蛋白彼此粘连，需要存在因子13。考虑13是凝血因子最后的序号，因此，这是凝血过程的最后一步（组织因子TF，凝血因子3是启动的活化）。
5. 就凝血酶激活的凝血因子：
   • 是从5开始的几乎所有奇数(uneven)，9除外。
   • 因此，只需将8替换为9，这样就可以得到被凝血酶激活的凝血因子5,7,8,11,13。
6. 凝血级联反应中的另一个重要组分是钙，也称为因子4(factor 4)。
7. 在因子2,7,9和10之间发现的任何箭头都需要钙来继续凝血级联反应。这些也被称为维生素K依赖性凝血因子(vitamin K dependent clotting factors)。
8. 从上面的简单流程图中可以很容易地看出，在没有钙存在的情况下，会严重妨碍凝血过程。因此，柠檬酸盐(citrate)被添加到储存的血袋中，它与钙结合，阻止了血液中的凝血过程。
   • 这也是为什么我们应该考虑给需要大量输血的患者补充钙。

三、纤溶系统和纤溶过程

（一）纤维蛋白原的结构与凝血酶的作用

1. 凝血酶(Thrombin)负责纤维蛋白形成和纤维蛋白交联。

2. 纤维蛋白原由两对三条多肽链(polypeptide chains)组成，称为α，β和γ链。

   • 它们通过在一端共价连接形成二聚体(dimer)

   • 中心区域称为E结构域(E-domain)

   • 两个末端D区域称为D结构域(D-domains)

     

3. 当凝血酶切割纤维蛋白原（来自α链的E区）以产生纤维蛋白肽A(fibrinopeptide A)（并且在较小程度上，凝血酶也切割β链的E区以产生纤维蛋白肽B）时产生可溶性纤维蛋白单体(soluble fibrin monomer)。

   血液中有凝血酶生成时，凝血酶将纤维蛋白原（Fbg）分解，脱去纤维蛋白肽A（FPA）和纤维蛋白肽B（FPB），生成纤维蛋白单体(FM)。FM对FDP有很强的亲和性，可与之形成复合物，此即可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）。SFMC是上述结合物的总称，并非单一结构，它以溶解状态存在于血液中。

4. 该切割允许纤维蛋白通过D结构域纵向共价结合（纤维蛋白原α，β和γ链的末端）自发缔合以形成聚合物。纤维蛋白聚合物之间的Lateral associations关联也形成，产生可溶性纤维蛋白网络。

5. 凝血酶还活化交联酶(crosslinking enzyme)因子XIII。

   • 因子XIII激活后，FXIIIa在聚合物（γ-γ链接）内相邻纤维蛋白单体之间的D-结构域的γ链之间产生交联，稳定聚合物并产生新的抗原（新表位），称为D-二聚体(D-dimer)。因子XIIIa还在相邻聚合物之间的纤维蛋白α链（α-α链）之间产生交联。

     

     

     

（二）纤溶酶(plasmin)、FDP及D-二聚体

1. 当纤溶酶(plasmin)切割纤维蛋白原或可溶性纤维蛋白（which differ from each other by fibrinopeptide A and B）时，释放纤维蛋白（原）降解产物（X，Y，D和E）。

   

2. 纤维蛋白（原）降解产物（Fibrinogen and Fibrin Degradation Products,FDP）是纤维蛋白/纤维蛋白原在纤溶酶的作用下所产生的各种降解产物的总称，包括：

   • 纤维蛋白原（Fg）和纤维蛋白单体（FM）的降解产物（FgDPs）
   • 交联纤维蛋白的降解产物（FbDPs），包括：
     • D-二聚体(纤维蛋白降解的特异性产物，测定D-二聚体可以判断纤维蛋白是否已经形成)
     • 其他的片段

     FDP可以通过纤溶酶介导的纤维蛋白原降解，并不需要凝血酶。

3. 同时，当纤溶酶切割交联的纤维蛋白(crosslinked fibrin)时，释放出大小可变的交联降解产物。

   • 最小的交联产物是D-二聚体(D-dimer)，其可在血浆中测量。
   • 由于交联(crosslinking)需要凝血酶激活因子XIII并产生D-二聚体新表位，因此D-二聚体是交联的纤维蛋白溶解的特异性产物。

4. 在凝血过程中，凝血酶分解纤维蛋白原（Fibrinogen,Fbg），形成纤维蛋白（Fibrin,Fbn），纤溶系统激活后，纤溶酶分解Fbg，裂解出纤维肽A（FPA）和纤维肽B（FPB），余下为Ⅹ片段，继续被分解为D片段和Y片段，Y片段可继续分解为D和E片段。如果Fbg先经凝血酶作用为Fbn，纤溶酶再分解Fbn，则可使其分解为X'、Y'、D、E'及各种二聚体、多聚体等片段。

5. 这些片段有明显的抗凝作用，如：

   • X,Y,D片段均可妨碍纤维蛋白单体聚合
   • Y,E片段有抗凝血酶作用
   • 多数碎片可与血小板膜结合，降低血小板的黏附、聚集、释放等功能
   • 因此，FDP形成是导致DIC出血的一种非常的重要机制

（三）纤溶系统

1. 纤维蛋白溶解(Fibrinolysis)有两种类型：

   • 原发性纤维蛋白溶解(secondary fibrinolysis)
     • 原发性纤维蛋白溶解是正常的生理过程
   • 继发性纤维蛋白溶解(primary fibrinolysis)
     • 继发性纤维蛋白溶解是由于药物，疾病或其他原因导致的血栓分解

2. 在纤维蛋白溶解过程中，纤维蛋白凝块（凝固产物）被降解。其主要的纤溶酶(plasmin)在不同的部位切割纤维蛋白网(fibrin mesh)，导致循环片段(circulating fragments)的产生，其被其他蛋白酶或肾和肝清除。

3. 在肝脏中产生无活性的纤溶酶原(plasminogen)。虽然纤溶酶原不能切割纤维蛋白，但它仍然具有对纤维蛋白的亲和力(affinity)，并且当纤维蛋白凝块形成时，纤溶酶原也在纤维蛋白凝块中。

4. 组织纤溶酶原激活物（Tissue plasminogen activator,t-PA）和尿激酶(urokinase)能够将纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶从而能够发生纤维蛋白溶解。

   • t-PA通过受损的血管内皮非常缓慢地释放到血液中，使得在几天后（当出血停止时），血凝块被降解。发生这种情况是因为纤溶酶原包裹在血凝块内，其被缓慢激活后，会分解纤维蛋白网。

5. t-PA和尿激酶本身被纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)和纤溶酶原激活物抑制剂-2（plasminogen activator inhibitor-2,PAI-2）抑制。

6. 相反，纤溶酶通过产生更多活性形式的组织纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶来进一步刺激纤溶酶的产生。

7. α2-抗纤溶酶(Alpha 2-antiplasmin)和α2-巨球蛋白(alpha 2-macroglobulin)能使纤溶酶失活。

8. 凝血酶激活纤溶抑制物（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI）也降低了纤溶酶活性，其修饰纤维蛋白使其对tPA介导的纤溶酶原更具抗性。

9. 当纤溶酶分解纤维蛋白时，产生许多可溶性部分，称为纤维蛋白降解产物（fibrin degradation products,FDP）。FDP与凝血酶竞争，通过阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白来减缓凝块形成。

   

四、凝血实验

（一）活化部分凝血活酶时间(Activated Partial Thromboplastin Time test,APTT)

1. APTT用于研究出血性疾病并监测服用抗凝药物(如肝素)的患者的试验。

   肝素抑制凝血因子Ⅹ和凝血酶，同时激活抗凝血酶。

2. 将血液脱钙(decalcified)以防止血液在化验之前就凝固。通过离心将血细胞与血浆分离。将钙离子和激活物质添加到血浆中，从而开始内源性凝血途径。激活物质是：

   • 高岭土(kaolin)(水合硅酸铝/hydrated aluminum silicate)
     • 高岭土(kaolin)用于激活接触依赖性因子XII
   • 脑磷脂(cephalin)
     • 用以替代血小板磷脂(platelet phospholipids)

3. partial thromboplastin time是形成血凝块所需要的时间，以秒计，正常为35秒。

   

   • PTT测量的是内源性凝血途径（因子XII，XI，Ⅷ，Ⅸ）和共同凝血途径的完整性。
   • 肝脏疾病会减少凝血因子的生成，从而增加PTT。

（二）凝血酶原时间(Prothrombin time test,PT)

1. 通过静脉穿刺(venipuncture)获得患者的血液样品。将血液脱钙(decalcified)以防止血液在化验之前就凝固。

   将其收集到具有草酸盐或柠檬酸盐离子(oxalate or citrate ions)的试管中

2. 通过离心将血细胞与血浆分离。将一些组织因子添加到患者的血浆中（例如，来自均质脑组织的蛋白质，促凝血酶原激酶/thromboplastin）将凝血酶原(prothrombin)转化为凝血酶(thrombin)来进行PT测验。

3. 然后将混合物在37℃的温水浴中保持1-2分钟。向混合物中加入氯化钙（过量的离子化钙）以抵消柠檬酸钠并使血液开始凝结。

4. 测试的时间是指加入氯化钙直至血浆凝结，即凝血酶原时间(Prothrombin Time)。

   

   • 凝血酶原试验(prothrombin test)特异性评估因子Ⅶ，Ⅴ和Ⅹ，凝血酶原和纤维蛋白原(fibrinogen)的存在。

   • 凝血酶原时间在11-15秒范围内（取决于所用促凝血酶原激酶thromboplastin的来源）表明患者的上述凝血因子处于正常水平。

   • 凝血酶原时间延长表明因子Ⅶ，Ⅴ和Ⅹ，凝血酶原或纤维蛋白原缺乏。这可能意味着患者有维生素K缺乏症或肝脏疾病。

   • 接受维生素K竞争性香豆素类药物如华法林治疗的患者，其凝血酶原时间也将延长，通常在正常PT时间的1.5至2倍的范围内。

     维生素K是功能性因子Ⅱ（凝血酶原），Ⅶ，Ⅸ和Ⅹ合成的辅助因子） 肝脏是合成血浆蛋白因子的位点

（三）凝血酶时间(Thrombin Time,TT)

1. 指在血浆中加入标准化的凝血酶(Thrombin)后血液凝固的时间，反映纤维蛋白原(fibrinogen)转化为纤维蛋白(fibrin)需要多长时间。
2. 该测试可用于帮助诊断，例如：
   • 导致纤维蛋白原含量较低或纤维蛋白原紊乱的遗传性疾病
   • 肝脏疾病，如肝硬化，肝炎和肝癌
   • 癌症如肾癌或多发性骨髓瘤
   • 某些其他健康状况，包括狼疮(lupus)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)
   • 如果在手术中使用了牛源的纤维蛋白胶，那么您的身体可能正在制造针对纤维蛋白原的抗体
   • 弥散性血管内凝血(Disseminated intravascular coagulation,DIC)，机体使用较多纤维蛋白原的情况
   • 有些药物也会导致凝血酶时间延长。包括：
     • 肝素
     • 华法林
     • 水蛭素（Hirudin)
     • 比伐卢定(Bivalirudin)
     • 阿加曲班(Argatroban)

（四）出血时间(Bleeding time test,BT)

1. 测量血管收缩和血小板plug形成所需的时间。

2. 不允许形成血凝块(clot)，因此出血的停止完全取决于血管收缩和血小板的作用。

   

（五）血浆鱼精蛋白副凝试验/3P试验（plasma protamine paracoagulation test）

1. 将鱼精蛋白加入患者血浆后，可与FDP结合，使血浆中原与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。

2. 这种不需酶的作用而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验，反映纤溶亢进。

   

五、常见抗凝药的药理机制

1. 纤维蛋白形成的过程由促凝血因子(procoagulation factors)（促进血液凝固的因子）和抗凝血因子(anticoagulation factors)（抑制血液凝固的因子）控制。
2. 如果患者有高凝风险，有各种药物可用于凝血级联反应的不同区域，从而破坏凝血过程。用于血栓治疗的药物有三种主要类型：
   • 抗凝药物(Anticoagulant drugs)
   • 抗血小板药物
   • 溶栓/纤维蛋白溶解药物(Thrombolytic/fibrinolytic drugs)

（一）抗凝药物(Anticoagulant drugs)

适用于那些在静脉系统缓慢流动的血液中形成血凝块的患者。它们能够稳定现有的血凝块，使其不会脱落并堵塞血管，但它们不能主动分解血凝块。

普通肝素(Unfractionated Heparin)/未分级的肝素(Unfractionated Heparin)

1. 抗凝血酶Ⅲ(Antithrombin Ⅲ)是体内天然存在的相对应的抗凝血因子之一。它的作用是抑制凝血酶(thrombin)，因子10和因子9的激活。

   肝素因为增强抗凝血酶的作用，引起对Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ的灭活均增强，主要减少的是因子Ⅱ和Ⅹ。

2. 未分级的肝素(Unfractionated Heparin)，通常称为肝素(Heparin)，与血液中的抗凝血酶Ⅲ结合。

   • 这导致抗凝血酶的构象变化(conformational change)，这显著减缓了凝血酶原向凝血酶的转化，从而导致凝血能力降低。

3. 如果我们开始进一步研究凝血级联反应，我们发现促凝血酶原激酶(thromboplastin)是一种血浆蛋白，可催化凝血酶原向凝血酶的转化。

4. 通过内源性和共同的凝血途径进行该转化所需的时间通过活化的部分促凝血酶原激酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time,APTT）来测量。

   • 这个时间通常在30-40秒之间。如果此时间延长，则凝血级联反应减慢，从而降低身体凝血的能力。正是由于这个原因，高APTT与出血风险增加有关。
   • 由于肝素直接影响凝血酶原向凝血酶的转化（促进抗凝血酶Ⅲ的作用：抑制凝血酶、因子10和因子9的激活），因此通过患者的APTT监测肝素的抗凝作用。

低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin,LMWH）

1. 与普通肝素一样，LMWH也与血液中的抗凝血酶Ⅲ结合。同样会导致抗凝血酶Ⅲ的构象发生变化。然而，这种变化主要加速因子10的失活，对凝血酶几乎没有影响。
2. 由于LMWH不直接影响凝血酶原向凝血酶的转化，因此不需要监测APTT。
3. 由于更可预测的药代动力学特征，较低的监测要求和易用性，在为患者选择抗凝治疗时，LMWH比普通肝素更受欢迎。

华法林(Warfarin)

1. 华法林抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，即因子2（凝血酶原/prothrombin），因子7,因子9和因子10。
2. 华法林给药剂量越大，抑制程度越大。
   • 通过观察上面的凝血级联反应流程图，可以清楚地看到这种抑制作用对凝血能力具有最显著的效果。
   • 为了优化华法林的治疗效果并降低出血等危险副作用的风险，需要密切监测抗凝程度。
3. 凝血酶原时间（Prothrombin Time,PT）测量通过外源性和共同凝血途径所花费的时间。
   • 这段时间通常在11-13秒之间。
   • 国际标准化比率（International Normalised Ratio,INR）通过患者的PT除以健康受试者中的预期PT：
     • INR = (prothrombin_test/ prothrombin_control)^ISI
   • 因此，正常INR应介于0.8-1.2之间，如下所示：
     • 11秒/13秒 = 0.8
     • 13秒/11秒 = 1.2
     • 国际敏感指数（international sensitivity index,ISI）进一步考虑了利用世界各地不同商业系统获得结果的可变性，使INR在国际上易于比较。
   • 如果华法林将患者的PT延长至26秒或52秒，如果正常PT为13秒，则他们的INR分别约为2或4：
     • 26秒/13秒= INR 2
     • 52秒/13秒= INR 4
   • INR能够有效地告诉我们，与正常的PT值相比，患者的PT值高出了多少倍。
   • 目标INR水平因患者而异，取决于患者接受华法林治疗的原因，但在大多数情况下往往为2-3。这些疾病包括：
     • 稳定预先存在的血凝块
     • 防止心房颤动和/或心脏瓣膜病患者形成血凝块
     • 有机械瓣膜的患者往往需要更高的INR 2.5-3.5
4. 为了在目标范围内密切监测INR，采用口服华法林治疗的患者需要定期进行血液检查。
5. 在过去很长的一段时间里，华法林是市场上唯一可用的口服抗凝剂，并且是长期抗凝的主要支柱。
   • 近来，随着新口服抗凝剂（New Oral AntiCoagulants,NOACs）的推出，这种情况发生了变化。
     • Apixaban（Eliquis）
     • Rivaroxaban（Xarelto）
     • Dabigatran（Pradaxa）

（二）抗血小板药物

1. 适用于在动脉系统快速流动的血液中形成血凝块的患者。当血流被扰乱时，它们降低了血小板黏附一起的能力，从而降低了血凝块形成的风险。
2. 该组包括
   • 阿司匹林
   • 氯吡格雷(Clopidogrel)
   • 阿昔单抗(Abciximab)
   • 替罗非班(Tirofiban)
   • 双嘧达莫(Dipyridamole)

（三）溶栓/纤维蛋白溶解药物(Thrombolytic/fibrinolytic drugs)

1. 适用于需要对已经形成的血凝块紧急分解的患者。这些药物仅在心、肺或脑内的血管急性堵塞后在医院静脉内给药。
2. 该组药物包括：
   • Alteplase
   • Reteplase
   • Tenecteplase
   • Streptokinase

六、成人大量输血

（一）成人大量输血的定义

1. 在24小时内的输血量相当于患者自身的血容量

   • 也可以定义为24小时内的输血量超过10个单位的红细胞，或者预计需要这样做

2. 在4小时内的输血量相当于患者自身血容量的一半

   • 也可以定义为4小时内的输血量超过4个单位的红细胞，或者预计需要这样做

3. 活动性出血超过每分钟150毫升

   成人血容量约为70 mL/kg理想体重。

（二）关键干预措施

1. 成功管理需要大量输血的患者需要一些关键的干预措施。 这包括：
   • 早期识别失血
   • 纠正出血原因
   • 补充丢失的血液(restoration of the blood loss)
   • 凝血障碍管理(coagulopathy management)
2. 不幸的是，大量输血本身可能会给患者带来问题，还需要考虑积极管理这些不良反应。我们将记住大量输血所涉及的管理原则和考虑因素的首字母缩略词：REPLACE！

补充血管内的容量损失(Replacement of intravascular volume loss)

1. 人体的循环血量可以减少多达15％，而没有任何影响，每次献血都会损失大约8-10％的血量。
2. 身体通过增加心率以增加心输出量和加强全身血管收缩以增加收缩压来补偿高达30％的血管内容量的损失。
3. 但如果全身40％的血量丢失后，身体无法进一步代偿，从而导致失代偿。
4. 输血，并可以适当补充一些晶体，但不要太多！已经发现，给予超过1.5：1的晶体与红细胞比率与多器官衰竭，急性呼吸窘迫综合征和急性冠状动脉综合征的高风险独立相关。

止血(Exsanguination cessation)

控制性低血压(Permissive hypotension)

1. 通常建议将收缩压控制在80-100 mmHg，直到出血停止，然后再恢复至正常水平。

低体温管理(Low body temperature management)

1. 低体温患者心率较慢，心肌收缩力下降，细胞对氧的摄取受损，从而导致休克恶化。

2. 我们在大量输血期间需考虑患者的体温，直接从冰箱中取出的袋装红细胞的温度为8摄氏度。

3. 如果可以的话，尽量使用血液加热器。

4. 还要记得在患者身上放一个保暖毯，以帮助改善体温（至少要超过35摄氏度）。

   

酸中毒管理(Acidosis management)

1. 酸中毒的原因：
   • 当血压不足或血红蛋白不足，无法用氧气灌注重要器官以进行有氧代谢时，人体利用无氧代谢继发乳酸生成。
   • 袋装的红细胞具有20mmol/L-40mmol/L的碱缺乏(base deficit)。碱缺乏降低了机体缓冲酸中毒的能力。
   • 在大量输血过程中，肾脏无法跟上缓冲，并去除氢离子。
     • 肾脏每天消除约1 mmol/kg的氢离子
     • 袋装红细胞每单位包含约15 mmol氢离子
   • 袋装的红细胞还含有一种被称为柠檬酸盐的物质，通过肝脏转化为碳酸氢盐，这将有助于缓解酸中毒。
2. 静脉注射碳酸氢盐是不必要的，一旦出血得到控制，可能会导致严重的代谢性碱中毒。
3. 但是，如果pH值开始低于7.2，可能需要使用静脉注射碳酸氢盐。

凝血障碍管理(Coagulopathy management)

1. 新鲜冰冻血浆(Fresh Frozen Plasma,FFP)

   • FFP含有正常浓度的所有凝血因子，并促进血液沿内源性，外源性和共同途径凝固

   • 1个单位的血浆通常含有200-250 mL的体积，使70 kg患者体内大多数凝血因子增加约2.5％。

   • 如果INR≥1.5则予以FFP的剂量为15mL/kg，在70 kg患者中约为4个单位

     新鲜冰冻血浆保存一年后就成为普通冰冻血浆，缺乏不稳定的凝血因子如Ⅴ、Ⅷ等，但其含有稳定的凝血因子

2. Pooled platelets
   • 如果血小板数量不足，不能被捕获在纤维蛋白纤维内从而形成血凝块，则整个凝血级联反应是没有意义的。
   • 1个成人治疗剂量通常会使血小板计数增加20,000-40,000 mcL（微升,1L=1,000ml=1,000,000mcl)
   • 如果血小板计数<50,000 mcL，则给予Pooled platelets的剂量为1个成人治疗剂量（也称为1个单位的pooled platelets）
3. 冷沉淀(Cryoprecipitate)
   • 冷沉淀主要含有纤维蛋白原，因子8，因子13和von Willebrand因子
   • 每个单位的冷沉淀约10-15mL，予以每10kg体重一个单位冷沉淀，能够使纤维蛋白原浓度增加1.0g/L
   • 如果纤维蛋白原<1.0g/L，则应给予冷沉淀3-4克
4. 去氨加压素（Desmopressin,DDAVP）
   • DDAVP可以增加血液循环中von Willebrand factor的数量
   • von Willebrand factor的增加使血小板彼此黏附，并且还作为体内凝血因子8的载体蛋白，从而在凝血级联反应中起重要作用。
5. 氨甲环酸(Tranexamic acid,TXA)
   • TXA是一种抗纤维蛋白溶解剂，可以抵消纤溶酶(plasmin)对纤维蛋白(fibrin)的降解作用，从而保持稳定的纤维蛋白能够更长时间参与凝血过程。
   • 大量输血期间的推荐剂量是10分钟内1克的负荷剂量，然后在8小时内输注1克。
6. 鱼精蛋白(Protamine)
   • 鱼精蛋白以1mg：100单位的比例逆转肝素。
   • 如果认为出血是肝素诱导的凝血功能障碍的结果，如果APTT≥1.5倍正常水平，可以给予鱼精蛋白，剂量为25-50 mg，静脉注射5分钟。
7. 维生素K(Vitamin K)
   • 如果认为出血是华法林诱导的凝血功能障碍的结果，如果INR≥1.5，则可给予维生素K，且剂量为0.5-10 mg，至少输注30秒。

电解质紊乱管理(Electrolyte derangement management)

1. 如前所述，袋装的红细胞含有能够与离子化钙结合的柠檬酸盐，从而防止凝血级联反应进一步发展。
2. 肝脏能够将柠檬酸盐转化为碳酸氢盐(citrate to bicarbonate)，然而在大量输血过程中，柠檬酸盐来不及被肝脏转化，与血浆中钙离子结合，导致血浆游离钙离子降低。
3. 因此，在大量输血过程中需要考虑补充钙，以保持离子钙水平≥1.1mmol/L。
4. 补钙通常有两种选择：
   • 氯化钙(calcium chloride)
     • 10％氯化钙溶液含有27mg/mL的钙
     • 尽管在补充钙离子方面有更大的收益，但氯化钙往往对静脉的刺激性更大，氯化物浓度可能还会恶化患者的酸中毒
   • 葡萄糖酸钙(calcium gluconate)（首选）
     • 10％葡萄糖酸钙溶液含有9mg/mL的钙
5. 袋装红细胞在整个储存期内按比例泄漏钾离子。
   • 在较旧的红细胞袋中会有更多的钾离子，大多数红细胞的平均寿命为20天。
   • 在大量输血中，使用采集时间不到7天的袋装红细胞，可以避免高钾血症。
   • 如果没有这样的条件，可能需要开始联合胰岛素和葡萄糖输注以降低血液中的钾水平。
     • 胰岛素作为载体分子起到将钾从细胞外移动到细胞内的作用。
     • 它还降低了体内的葡萄糖水平，这就是为了避免低血糖需要同时输注葡萄糖的原因。

（三）大量输血管理流程(massive blood transfusion protocol)

1. Replace volume

2. Exsanguination cessation

3. Permissive hypotension

4. Low temperature management

5. Acidosis management

6. Coagulopathy management

7. Electrolyte management

   

说明：
1. 翻译自Miller BJ, Cram P, Lynch CF, et al.Risk factors for metastatic disease at presentation with osteosarcoma: an analysis of the SEER database.J Bone Joint Surg Am, 2013,95(13):e89.

一、前言

1. 据估计，15％-20％的骨肉瘤患者在首次就诊时就有明显的转移灶，与未发生转移的局部骨肉瘤患者相比，这些患者的预后要差得多。
2. 对首次就诊时就出现明显转移灶的风险的相关临床特征的数据非常少。由于骨肉瘤是一种罕见的肿瘤，根据年龄的不同，每年每百万人口发病率为1.7-4.4，因此很难获得有意义数量的患者进行研究。
3. 本研究的目的是分析下列因素，以确定与首诊时出现转移灶发生率增加相关的因素。从而能够深入了解在诊断之前与转移性骨肉瘤进展相关的患者，肿瘤和社会经济因素：
   • 患者特征
     • 年龄
     • 性别
     • 种族
   • 肿瘤特征
     • 部位
     • 组织学亚型
     • 大小
   • county level的社会经济状况
     • 中位家庭收入
     • 生活在贫困线以下的人口比例
     • 25岁以上高中以下学历的人口比例
     • rural or urban county setting

二、材料与方法

1. 选取2000年至2008年期间，SEER数据库中列出的所有骨肉瘤患者。该时间段反映了来自所有17个SEER登记处的数据收集，并保证了选取感兴趣的群体和用于诊断转移性灶方法的一致性。
2. SEER数据库是公开可用的，不包含唯一的患者标识符(unique patient identifiers)。
3. 使用SEER*Stat程序（版本7.0.9）确定频率和感兴趣的变量。

（一）数据元素

####患者变量 包括年龄，性别和种族。

1. 年龄在SEER数据库中记录为以五年为间隔的从0到85岁（或更长）的分类变量。
2. 骨肉瘤相对于年龄的发病率呈双峰分布，不同病理亚型好发于年轻患者和老年患者。
3. 我们将患者分为三个年龄组：
   • 0-24岁
   • 25-59岁
   • ＞60岁
4. 患者的种族被分为：
   • 白人(white)
   • 黑人(black)
   • 其他种族(other)

肿瘤特异性变量

包括组织学亚型，肿瘤位置和大小

1. 组织学亚型根据国际肿瘤疾病分类标准，第3版（IDO-O-3）进行分类。
2. 肿瘤大小记录为连续变量，精确到毫米。
3. 与其他年龄组的患者相比，老年患者中的骨肉瘤具有较高的放疗后骨肉瘤和Paget disease恶变的比例。尽管，我们能够确定与Paget disease恶变相关的骨肉瘤病例，但放疗后骨肉瘤未被列为特定的亚型。
4. SEER数据库不包括恶性肿瘤的顺序（例如，第一原发，两个或更多原发肿瘤中的第二个等）。
   • 为了确定放疗后骨肉瘤，我们区分了第一原发恶性肿瘤患者(first primary malignancy)和既往有恶性肿瘤病史的患者(prior malignancy)。
5. SEER数据库中的解剖部位信息是相对非特异性(non-specific)的，并不表示所涉及的特定骨骼或该骨骼内的位置。解剖部位被分为：
   • 中轴骨：
     • 骨盆
     • 脊柱
     • 肋骨
   • 四肢：
     • 上下肢的长短骨
   • 其他：
     • 下颌骨
     • 颅骨
     • 其它非典型位置

基于患者居住地的社会经济测量数据

1. 感兴趣的County-level的社会经济变量包括：

   • (1)中位家庭收入
   • (2)生活在贫困线以下的人口比例
   • (3)25岁以上高中以下学历的人口比例
   • (4)rural or urban county setting。（根据2000年美国人口普查）

2. 我们使用这些社会经济状况（socioeconomic status,SES）变量中的一部分来计算综合得分以进行比较。

   • 简而言之，County-level的中位家庭收入，生活在贫困线以下的人口比例，25岁以上高中以下学历的人口比例均被划分为四个级别。将四个级别分别赋值为1分-4分，分值越高，表明收入越高，越富裕，受教育程度越高。
   • 这三个社会经济变量中的每一个都具有相同的权重并加在一起以创建复合SES分数。
     • 中位家庭收入
       • 1. <46,450美元
       • 2. 46,450-51,400美元
       • 3. 51,410-63,550美元

       • 4. 63,550美元

     • 生活在贫困线以下的人口比例

       • 1. 17.90%

       • 2. 12.44% to 17.90%
       • 3. 8.41% to 12.43%
       • 4. <8.41%
     • 25岁以上高中以下学历的人口比例

       • 1. 28.77%

       • 2. 18.82% to 28.77%
       • 3. 15.16% to 18.81%
       • 4. <15.16%
   • 然后将具有最低可能的SES变量组合（每个变量内的最低四分位数）的患者与其余患者进行比较。

3. 根据美国农业部制定的农村-城市连续性编码(Rural-Urban Continuum Codes)，人口密度可分为大都市区的郡（城市）和非大都市区（农村）的郡。

   National Cancer Institute. Surveillance epidemiology and end results: county attributes. 2012 Apr 16. http://seer.cancer.gov/seerstat/variables/countyattribs/. Accessed 2012 Aug 5.

主要结局

1. 在首诊时是否出现转移灶。
   • 编码为localized/regional：无转移灶(n = 1633)
   • 编码为distant：患者在首诊时即出现转移灶(n = 468)
   • 缺少localized/regional/distant编码（blank）或编码为unstaged的患者则被排除在外 (n = 146) 。

（二）统计学分析

1. 首先计算了所有骨肉瘤患者中各种组织学亚型的频数。

2. 然后依据年龄，种族，性别，肿瘤位置和大小以及社会经济状况等关键因素，使用描述性统计学和单因素方法（chi-square tests）来检验localized/distant metastatic之间的比例。

3. 最后建立一系列回归模型(regression models)检验首诊时就出现转移灶、队列人群与性别、年龄、种族、组织学亚型，肿瘤位置、肿瘤大小、复合SES评分、rural or urban setting和肿瘤病史之间的关系。

   Finally, a series of regression models were used to examine the association between presentation with distant metastatic disease and an array of patient and county-level measures including sex, age, race, histologic subtype, tumor location, tumor size, composite SES score, rural or urban setting, and history of cancer.

（三）模型筛选

1. 最开始的logistic回归分析包括各个预测因子的简单单因素模型。
2. 仅将那些具有实质关联的预测变量（p <0.1），纳入多因素模型，并通过逐步回归进行筛选。
3. 第一个多因素模型使用2017例高级别骨肉瘤患者作为整体样本，排除肿瘤大小作为预测因子(predictor)。该模型纳入的显著变量包括年龄、肿瘤位置和复合SES评分。
4. 第二个单独的多因素模型使用了更有限的1398例患者作为样本（不包括619个肿瘤大小缺失的样本）
   • 纳入年龄，肿瘤位置和肿瘤大小作为显著预测因素。
   • 此外，鉴于SES在整个队列的多因素分析中具有显著的关联度，因此SES作为可能的风险因素保留在该模型中。
5. 第三个模型纳入了所有分析的变量，以验证我们研究结果的稳定性。

（四）缺失数据

在单因素分析和回归建模中使用的两个预测变量都有缺失数据。

1. 具体而言，2017例高级别骨肉瘤患者中有1例缺失geographic setting (rural or urban)，并且619例缺失肿瘤大小的数值。

2. 2017例患者的整个队列在进行任何分析时，都不纳入这些变量。

   The entire identified cohort of 2017 patients was utilized for any portion of the analysis that did not include use of these variables.

3. 当这些变量是单因素分析或回归模型的一部分时，具有缺失数据的条目被排除在该特定分析之外。

4. 我们还进行了敏感性分析(sensitivity analysis)，以检验我们处理缺失数据对结局的影响。

5. 创建汇总变量以验证是否记录了患者的肿瘤大小。

   A summary variable was created to indicate whether or not a patient’s tumor size was recorded.

6. 这个“missing size”变量用于整个队列的回归分析，以确定该变量的纳入，对OR(odds ratio)的估计是否有任何影响。

三、结果

（一）组织学亚型

1. SEER数据库包含2000年至2008年诊断出的2101例骨肉瘤病例。包括所有组织学亚型在内，远处转移的总体发生率为22.3％。

2. 与许多其他骨肉瘤亚型相比，骨内分化良好的骨肉瘤(intraosseous well-differentiated osteosarcoma)和骨旁骨肉瘤(parosteal osteosarcoma)患者不太可能出现远处转移（Table I）。

   

3. 此外，与其他高级别骨肉瘤亚型相比，这两种亚型的临床侵袭性较小，因而在被区别对待。基于这些原因，我们排除骨内分化良好的骨肉瘤和骨旁骨肉瘤（n = 84），只留下2017例高级别骨肉瘤作为最终队列。

（二）年龄

1. 2017例患者大部分为青少年，这与之前的数据一致（Fig. 1）。

   

2. 不同年龄阶段患者，首诊时出现转移灶的比例也不同 (Fig. 2)。

3. 具体而言，年龄为60岁或以上的患者（37.1％）比年龄小于60岁的患者更容易在首诊时发现转移灶（20.2％，p <0.001）。

（三）单因素分析

1. 当患者根据年龄，肿瘤位置，肿瘤大小，家庭收入中位数和复合SES评分进行分层时，首诊时发现转移灶的发生率也存在显着差异（Table II）。

   • 60岁或以上(p <0.001)
   • 中轴骨(p <0.001)
   • 肿瘤更大(p <0.001)
   • 收入的最低四分位数(p = 0.011)
   • 复合SES评分的Lowest twelfth(p = 0.019)

   

2. 由于老年患者在首诊时出现转移灶的比例较高，我们进行了额外的分析，更详细地研究年龄为60岁或以上的患者（Table III）。

   • 该老年人群中肿瘤位于中轴骨患者的转移率>50％。
   • 既往有肿瘤病史的患者或Paget病患者未发现肿瘤转移的风险增加。
   • 老年Paget病患者（31.8％）的转移率略高于不同组织学亚型（37.5％）的老年患者，但差异无统计学意义（p = 0.596）。
   • 然而，由于Paget病患者中骨肉瘤病例数量有限（整个队列中为25例，年龄为60岁或以上的患者中为22例），该研究没有足够的效力(power)来检测真实区别。

   

3. 单变量logistic回归模型(Table IV-Model 1 Unadjusted)发现，下列患者在首诊时出现转移灶的风险较大：

   • 年龄为60岁或以上的患者 (OR = 2.22; 95% confidence interval [CI], 1.71 to 2.89)
   • 肿瘤位于中轴骨的患者 (OR = 2.47; 95% CI, 1.88 to 3.26)
   • 肿瘤体积较大的患者 (OR = 1.10; 95% CI, 1.08 to 1.13; for each 1-cm increase in size)
   • 复合SES评分最低的患者 (OR = 1.59; 95% CI, 1.08 to 2.35)

   

（四）多因素分析

1. 当向模型中添加更多变量时，年龄，肿瘤位置和肿瘤大小的估计OR值(estimated ORs)保持稳定。

2. 当肿瘤大小(tumor size)纳入多因素模型中时，复合SES评分作为危险因素失去显著性。

   • 由于存在缺失数据，样本量在纳入肿瘤大小的模型中减少了619例（包括619例患者相应的条目）。

3. SES作为预测变量的显著性丧失的可能解释是：

   • 与纳入者相比（22/88,25％），未纳入的患者中，具有最低SES分数的组中呈现的转移率更高（18/39,46％）（p = 0.018）。
   • 此外，未记录肿瘤大小的个体更容易出现转移灶（29.1％与20.3％,p <0.001）。

4. 整个队列(2017例，包括表示患者是否具有肿瘤大小记录值的汇总变量)的敏感性分析，得出的估计值与初步分析的估计值相似。

   The sensitivity analysis that involved the entire cohort of 2017 cases and included the summary variable representing whether or not a patient had a recorded value for tumor size yielded estimates that were similar to those of the primary analysis.

5. 控制缺失值信息、年龄，肿瘤位置和复合SES评分的多因素分析显示：缺失的肿瘤体积的信息可预测首诊时的转移（OR = 1.46; 95％CI，1.16-1.82）。

6. 但是，下列三个因素的OR估计值与去除肿瘤大小信息缺失的病例后的分析相似。

   • 年龄为60岁或以上 (OR = 2.04; 95% CI, 1.53 to 2.73)
   • 肿瘤位于中轴骨 (OR = 2.10; 95% CI, 1.56 to 2.84)
   • 较低的复合SES得分 (OR = 1.62; 95% CI, 1.08 to 2.42)

四、讨论

（一）文献回顾与本研究特点

1. 对2000年至2008年SEER数据库的分析显示，23.0％的高级别骨肉瘤病例在初诊时就出现远处转移灶。
2. 本研究表明，老年患者，肿瘤位于中轴骨，肿瘤大小更大以及居住在最不富裕的区域都与首诊时就发现转移灶的更大的可能性相关。
3. Bacci et al.报道，局灶骨肉瘤患者的两年总体生存率为94％，而伴有转移灶的骨肉瘤患者的两年总体生存率为55％。
4. Bielack et al.发现局灶骨肉瘤和伴有转移灶的骨肉瘤患者的五年总体生存率分别为70.1％和31.6％，十年总体生存率分别为64.4％和26.7％。
5. Bielack et al.还发现更大的肿瘤体积、肿瘤位于中轴骨和较长的症状史与初诊时就出现远处转移灶相关。据我们所知，这是以前对初诊时就出现远处转移灶患者的临床危险因素进行讨论的唯一报道。
6. 本研究特色：
   • 首先，本研究使用了一个更大的队列，是美国人口的代表性横截面。
   • 其次，我们能够将肿瘤大小视为一个连续变量，并确定肿瘤大小每增加1厘米，首诊时出现转移灶的几率可能会增加10％。
   • 最后，除肿瘤和患者特征外，我们还能够纳入社会经济指标。

（二）年龄

1. 60岁或以上的年龄是首诊时出现转移灶的独立危险因素。许多先前的研究表明，骨肉瘤患者的年龄增加与预后较差有关。

2. 然而，关于年龄本身是一个风险因素还是仅仅是该疾病其他更重要因素的表象，存在着相当大的不确定性和争论。

   However, there is substantial uncertainty and debate regarding whether age itself is a risk factor or is simply a surrogate for other, more important, aspects of the disease.

   • 例如，老年患者中，肿瘤位于中轴骨和肿瘤体积较大的比例更高，这两者都与较差的预后相关。
   • 老年肿瘤患者中更多的血管生成(Greater angiogenesis)也可能导致早期转移的发生率更高。
   • 老年患者还受到不同的骨肉瘤亚型的影响，特别是与Paget病和放射后骨肉瘤相关的骨肉瘤，其生物学行为可能与普通骨肉瘤不同。
   • 老年人也可能有更多的医学合并症，使化疗选择复杂化并降低对化疗的治疗反应。

3. 在本研究中，即使控制肿瘤位置，大小和组织学亚型后，60岁或更长的年龄是首诊时出现远处转移灶的独立危险因素。

（三）肿瘤部位与诊断延迟

1. 肿瘤位于中轴骨和肿瘤体积较大是首诊时出现远处转移灶的独立危险因素。在这些病例中较差的肿瘤学结果可部分解释为难以进行手术切除并获得足够的切缘。
2. 肿瘤位于中轴骨通常更接近大静脉窦，这可能增加转移的可能性。
3. 中轴骨上的肿瘤往往在其他位置的肿瘤已被注意和评估的时间内未被检测到。
4. 这表明，症状持续时间较长可能导致中轴骨肿瘤和体积较大肿瘤的转移率增加，因为随着时间的推移，肿瘤细胞继续未经治疗地分裂，远处转移的可能性增加。
5. 然而，我们知道迄今为止没有确凿证据证明诊断延迟与生存率下降有关。
6. 通过使用各种筛选策略，可以在症状出现之前鉴定比较常见的恶性肿瘤，例如乳腺癌，前列腺癌和结肠癌。
7. 然而，骨肉瘤非常罕见，任何利用现有技术的筛查研究都不会有效或合理。

（四）复合SES评分

1. 我们发现居住在复合SES评分最低区域的患者出现转移的风险较高，这是一项新的观察。社会经济状况是一个结合了许多个人细节，社会因素和当地基础设施的概念。

   Socioeconomic status is a concept that combines many individual details, social factors, and local infrastructure.

2. 较低的SES分数可能反映出该区域医疗保健机会较少。它还可能反映出居民总体上不愿意或无法及时寻求治疗，导致诊断延误。

3. 本研究中的综合SES评分未考虑可能影响个人社会经济状况的许多因素。然而，使用现有数据来调查社区层面的差异是否会影响个体的疾病表现仍然是值得的。

4. 虽然SEER数据库中可用的患者层面的信息有限，但可以根据county level数据合理地做出一些推论。

   • 例如，SES评分较低的county可以代表资源较少且获得医疗服务机会较少的地区。

5. 我们发现生活在最贫困和受教育程度最低的county的患者在诊断之前出现转移灶的可能性增加。这可能表明存在集体理解和基础设施的关键水平，低于该水平，则首诊时出现转移灶的风险增加。

   This may suggest that there is a critical level of collective understanding and infrastructure below which the risk of metastasis at presentation increases.

（五）研究意义

1. 虽然本研究并非旨在指导诊断后的治疗，但我们的研究结果确实对临床实践有一些潜在的影响。
2. 高风险群体的识别可以帮助医生在诊断骨肉瘤时告知患者发现转移灶的可能性，因为高风险组首诊时的转移率远远高于20％的总体人群。
3. 不确定这些高风险患者是否会受益于更严密的肺部监测或对不确定的肺结节的积极治疗。
4. 但是首诊时出现转移灶的高比例表明，这些高风险群体将是进一步研究上述问题的理想样本。

五、局限性

1. 首先，使用大型国家级数据库，同时提供大量案例进行分析，并非没有相应的限制。我们无法确认组织学诊断的准确性或肿瘤转移灶的鉴定。

   We were not able to confirm the accuracy of the histologic diagnoses or identification of metastatic disease.

2. 此外，我们没有关于所报道肿瘤的大小或具体位置的完整信息。

3. 其次，我们依靠county-level数据得出有关个人社会经济地位的结论。虽然这种策略是合理的，但它没有考虑到感兴趣领域内收入，贫富程度或教育的变化。

4. 最后，我们没有调查样本组中使用的治疗方法或肿瘤学结果。这不是本研究的目的，但它代表了进一步研究的重要领域。

六、结论

1. 更容易在首诊时出现转移灶的骨肉瘤患者特点：
   • 年龄较大（60岁及以上）
   • 肿瘤位于中轴骨
   • 肿瘤体积较大
   • 居住在不富裕的county

说明：
1. 参考Steven L. Cohn.Perioperative Medicine.Springer,2011.

一、引言

（一）术前评估的目的

1. 术前评估旨在评估与围手术期相关的风险，包括麻醉、手术和术后恢复期的风险。

2. 此过程并不涉及慢性病或新发急性病的处理，这些问题应由患者的初级保健提供者(primary care provider)进行管理或求助于相应的专家。

3. 患者手术和麻醉的风险是由其术前身体状况 (表2-1) 和手术类型（手术强度/intensity/invasiveness）共同决定的。

4. 所有检查、相关评估和会诊都建立在患者现有诊疗状况(medical condition)和风险因素的合理期望之上，它们影响着围手术期的管理。

   

二、术前评估的时间、地点和提供者

1. 术前评估应在手术之前完成，并于手术当天早晨将相关结果提供给麻醉医师。
2. 初级保健提供者可以对诊疗状况较稳定并且预期不进行大手术的患者进行评估。其他患者则需要由麻醉医师完成评估(Fig. 2.1)。
3. 设计完善的术前评估体系，其所提供的信息足以判断手术相关风险，只有25%〜33%的患者需要另外进行检査。
4. 非麻醉医师提供的评估并非一定要指出与手术和麻醉相关的所有问题。麻醉医师可以通过这些评估资料做出初步判断。
5. 缺乏术前评估体系，可能会导致手术延期、取消或为应对突发情况而进行不必要的检查。

三、术前检查

（一）原则

1. 为了确保术前检查的合理性，美国心脏学会（American Heart Association,AHA)、美国心脏病学会（American College of Cardiology,ACC)以及美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiology,ASA)等机构提供了一些指南。
2. 这些指南为临床实践提供了依据，但仍应当与具体情况相结合。

（二）术前检查的价值

1. 很多检查不是基于有效的证据或患者的诊治情况，而是根据习惯或长期的惯例做出的。
2. 缺乏适应证的特殊检查往往不能给患者的预后带来改善。一项研究表明，在2236次术前检查中，其中1828次检查没有任何适应证，结果只有10次检出异常，4次有临床意义，而这4次检査异常的患者均顺利完成了手术。
3. 另一项研究表明，术前身体状况和手术类型才是进行术前检査最有预见性的因素；不存在严重健康问题的日间/门诊手术(ambulatory surgery)患者，即使未做术前检查，大多也未发生不良事件。
4. 在缺乏适应证的情况下，预约大量术前检査只会增加假阳性事件的发生，导致更多不必要的术前检査或者手术延期甚至取消。

四、术前检查的内容

（一）物理检查

1. 检査范围应当考虑患者自身医疗状况以及预期手术类型。气道评估、心肺听诊都是有益的，但是通过获取特定病史进行有的放矢的检査往往更有必要。
2. 除非医疗人员准备指导患者进行更深入的专项治疗，否则针对非围手术期管理的评估项目，不应被纳入术前评估的范畴。
3. 新发生的或未能解决的医疗问题应该在围手术期过后交给该领域的专家进行更深入的专项治疗。
4. 最关键的问题是患者的病情是否能如理论预期那样平稳，或者说是进一步的评估或治疗是否能够使围手术期管理的风险最小化。

（二）心电图检查

1. 尽管心电图检査在一些建议中很常见，但是几乎没有什么证据支持仅根据年龄＞40,50或60岁进行常规的心电图检査。
2. 单独的心电图异常与不良事件并无相关性。研究已经证实，仅仅依赖心电图检査并不足以预测不良事件。
3. 心电图异常往往可见于65岁以上人群和(或)有心力衰竭病史、心绞痛、心肌梗死、严重瓣膜疾病、高胆固醇血症的患者，也可能包括糖尿病、慢性肝肾疾病的患者。

（三）额外的心脏检查

1. 心脏病患者非心脏手术的心脏检查项目最好能与美国心脏协会或美国心脏病学会的推荐项目结合(recommendations of the American Heart Association/American College of Cardiology Task Force)。
2. 实施额外心脏检査的依据是要判断患者是否如理论预期那样能够平稳度过手术。

（四）胸部影像学检查

1. 尽管胸部X线检査是最常规的检査之一，但对于没有特殊适应证的患者，其筛査价值非常有限。

   Charprk等发现，1101例进行常规X线检査的患者中仅有5%对围手术期管理有参考价值。

2. 年龄不是X线检查的适应证。

3. 对于那些罹患急性或慢性疾病且在过去6个月中病情发生变化的患者，或拟行胸科手术的患者，有必要进行胸部X线检査。

4. 应该将患者的临床资料与胸部X线检査结果结合起来，指导围手术期管理，以确保患者术中尽可能地稳定。

（五）血细胞比容(HCT)

1. 对于既往无贫血史或者不太可能出现贫血等并发症的患者，无须常规测定血细胞比容。
2. 对于估计有大量出血或癌症，肝、肾疾病，贫血症状的患者，应当测定其血细胞比容。

（六）白细胞计数

1. 对于没有骨髓增生性疾病相关病史(如实体瘤、血液系统肿瘤、瘀点、紫癜、脾肿大、淋巴结病)的患者，或者服用影响白细胞状态药物的患者，没有必要进行白细胞计数。临床医师不应该将术前白细胞计数列为常规。
2. 如果根据症状和体检怀疑存在感染，可以计数白细胞辅助诊断。然而，在这种情况下，最好推迟择期手术，直至感染得到控制。

（七）血小板计数

1. 对于有血小板异常、通过询问病史或体格检査发现有止血功能损伤的症状和体征、骨髓增生性疾病及服 用可改变血小板数量药物(如化疗药、肝素）的患者，应该进行血小板计数。

（八）凝血(Coagulation)和出血(Bleeding)功能测定

1. 对于髙危患者应当进行凝血和出血功能测定。
2. 此类患者可以通过用药史和(或)肝病史、营养不良史或任何出血倾向来筛查。

（九）凝血酶原时间(Prothrombin Time,PT)和国际标准化比率(International Normalized Ratio,INR)

1. 术前检査PT和INR的目的是筛选可能发生术后出血的高危患者。

2. PT和INR可能是术前最缺乏价值的检查之一。

   近期的一篇综述表明，这是一项毫无益处的检查，仅0.3%的患者发现异常，这些异常的检査结果并不能影响围手术期管理，亦与术后出血风险的增加无关。

3. 医师可以通过临床评估预测大多数PT和INR升高的患者。例如下列患者更有可能出现反常的PT和INR：

   • 慢性肝脏疾病
   • 营养不良
   • 出血倾向

4. 对于正在服用华法林(warfarin)的患者，术前PT和INR测定有助于指导用药管理。

（十）部分凝血活酶时间(Partial Thromboplastin Time,PTT)

1. 虽然PTT异常比PT和INR异常更常见，但是这项检査同样没有太大价值。

   一项综述发现，有6.5%的患者PTT结果存在异常，但仅有0.1%影响围手术期管理。

2. 术前检査中不应将PTT用于筛查。

（十一）出血时间(Bleeding Time,BT)

1. 过去常用BT来评估围手术期出血的风险，特別是那些服用阿司匹林或非甾体消炎药的患者。
2. 然而,BT正常的患者并不意味手术出血的风险降低，BT异常的患者也不意味着手术出血的风险会升高。
3. 术前无须常规测定BT。
4. 对于一个患者，如果病史和体格检査提示止血功能损伤(impaired hemostasis)而PT/INR、PTT和血小板计数正常，此时应考虑测定BT，并咨询凝血专家(coagulation specialist)。

（十二）电解质测定

1. 常规测定电解质并无必要
2. 应当测定电解质的患者
   • 存在可能导致电解质紊乱的疾病，如：
     • 心脏疾病
     • 肾脏疾病
     • 肝脏疾病
     • 糖尿病等
   • 或者服用可能影响电解质平衡的药物，如：
     • 利尿剂
     • 地高辛
     • 血管紧张素转化酶抑制药(ACE)
     • 血管紧张素受体阻滞剂(ARB)
3. 这项检査的本质旨在进一步提高电解质检查的性价比(相比单独测定某种电解质，电解质全套检査可以提供更多的信息且更加经济）。

（十三）肾功能检查

1. 与许多价值有限的常规术前检查相比，血肌酐检查有助于鉴定围手术期心脏并发症的高危患者。
2. 在修订的心脏危险指数(cardiac risk index)中，血肌酐＞176.8μmol/L(2.0 mg/dl)是心脏并发症6个独立风险因素之一。
   • It predicted cardiac risk as well as established risk factors including coronary artery disease, congestive heart failure and high risk surgical procedure.
   • 其他研究也表明慢性肾功能不全在心血管手术后不良事件发生中有预测价值。
3. 肾功能不全在临床评估中的价值毋庸置疑。最近的一项评估指出.常规术前血清肌酐测定者中2.6%是异常的，并会影响围手术期管理。
4. 应当在术前测定血清肌酐水平的患者：
   • 年龄＞50岁
   • 糖尿病
   • 高血压病
   • 肾功能不全
   • 心血管疾病
   • 接受大手术
   • 服用影响肾功能药物

（十四）血糖

1. 大多数术前血糖异常都发生于糖尿病患者中。可能影响围手术期处理的未预期异常血糖浓度的发生率为0.5％。
2. 对于未经筛选的患者，不应将血糖作为术前监测指标。
3. 对于具备糖尿病危险因素如肥胖的患者，以及糖尿病患者或显示糖尿病症状的患者，进行血糖检测是有必要的。

（十五）肝功能检查

1. 最常用的术前肝功能检测指标是血清转氨酶(serum transaminases)。碱性磷酸酶不应作为常规检查内容。
2. 肝硬化患者围手术期的发病率和病死率显著升高。使用Child-Pugh分级评分时，该风险与肝硬化严重程度成比例。
3. 相反，无症状的肝功能检测异常并不能预测术后并发症，可能影响围手术期处理的未预期异常值的比例为0.1％。
4. 对于未经筛选的患者，临床医师不应把肝功能检测作为术前检查的内容。

（十六）白蛋白

1. 血清白蛋白浓度是预测术后发病率(morbidity)和病死率(mortality)的一个有力的实验室指标。
   • 一项对54215名退伍军人的调查显示，在接受重大非心脏手术患者中，低白蛋白可以作为术后30d病死率的一个最有力的预测指标。它们之间呈线性关系：
     • 当血清白蛋白＜35g/L，死亡风险增加。
     • 当血清白蛋白＜21g/L，患者围手术期病死率约至28%。
   • 其他研究发现，低白蛋白浓度可预测术后肺部并发症。
2. 尽管近期严重失血和肾病(nephropathy)可以导致低白蛋白血症，但它最常见于营养不良。
   • 一些研究显示，推迟手术改善营养状况增加白蛋白对患者有益，但大多数研究并不支持这种做法。
   • 因此，虽然术前白蛋白浓度可能会影响预后，但它通常并不能影响患者的围手术期管理。
3. 建议测定白蛋白：如果患者可能存在低白蛋白血症或预测其有可能影响患者的围手术期管理。如
   • 肝、肾疾病
   • 肠道疾病(enteropathy)
   • 近期罹患重病(recent severe illness)
   • 失血(blood loss)
   • 恶病质(cachexia)

（十七）尿检(Urinalysis)

1. 过去尿液检查被列为术前常规检査之一，因为它能够反映出病史所不能体现出的一些异常情况。尤其是糖尿病患者。
2. 研究表明，3666例患者中仅1.4%尿检存在异常且影响围手术期管理。
3. 临床实践中，尿检不作为术前评估中的常规检査。
4. 对于有急性尿道症状的患者，或者是拟行泌尿生殖道或关节置换手术的患者，外科医师往往需要了解其基础水平，这些情况下应当进行尿液分析。

（十八）妊娠检查

1. 妊娠检査是最富争议的择期手术术前检査项目之一。
2. 对于妊娠患者，麻醉和手术相关并发症主要取决于：
   • 手术部位(腹部、会阴区〉
   • 麻醉方式(全身麻醉)
3. 一旦需要检查，由于商业检测套装(Commercial testing kits)非常灵敏，可作为妊娠检査的首选工具。
4. 处于绝经期(menopausal)或因手术（子宫切除术、双侧卵巢切除术〉而无生育能力的患者无需作妊娠检査。
5. 有生育能力的患者，妊娠检査应该基于病史，并且劝告患者如果怀孕的话，手术可能会对妊娠具有一定风险。

五、总结

表2-2总结了术前实验室检查的使用推荐，包括影响围手术期处理的异常值发生率的估计以及术后并发症的阳性和阴性似然比的估计。